秦二世元年（公元前209年）秋，刘邦在沛县（今江苏沛县）起义，率兵进攻砀郡（今河南永城东北与安徽砀山县连界），这里城池坚固，攻克甚难。刘邦派夏侯婴率兵攻东门，周勃率兵攻南门，樊哙率兵攻西门，曹参率兵攻北门。四面围攻，进击数日不胜，又损伤千余名义军，心中十分忧愁。到第四日，风雨骤至，淋漓不止，只得停止攻城。这天夜晚，纪信入见夏侯婴将军，说道：“我军连战数日不胜，秦兵必然骄矜，连日风狂雨急，敌军定然防范松弛，如果偷袭砀郡，定能成功。”夏侯婴将军听后大悦，说道：“兵贵神速，你速去营中挑选三百勇士，冒雨爬上东门城楼，杀死守城敌兵，然后举火为号，打开东门。我去报告沛公，今夜全线突击，攻取砀郡。”纪信回营挑齐猛士，来到东门城下，众人拿出绳钩，抛向墙垛，拉着绳钩，如猿猴攀树，迅猛爬上城墙。三百勇士手持刀剑，如猛虎下山，冲向城堡，杀死百余名守城敌兵，然后大开城门，举火告捷。夏侯婴将军率兵攻进东门，周勃、樊哙、曹参诸将，亦领兵猛烈攻城。杀声四起，火光冲天，秦军闻风丧胆，各自逃生，或死或降，砀城顿失。黎明，刘邦入城，记纪信为首功。这时，项梁与其侄项羽率兵渡江西进，驻军下邳（今江苏宿迁县境），义军已发展到六七万人。火速攻占了盱眙（今江苏盱眙县）与彭城（今江苏徐州市）等地，经过沛县，到达了薛城（今山东薛城县）。刘邦自感兵少将寡，难以攻破强秦，带领万余义军去到薛城，投奔项梁。秦二世二年（公元前208年）秋，项梁闻陈胜在陈县战败，退至下城父（今安徽涡阳东南），为叛徒庄贾杀害。他采纳了范增（今安徽桐城南人）的建议，在民间找到了一位替人放羊的楚怀王的孙子熊心，立为楚怀王，建都盱眙。一时军威大振，接连攻占了东阿（今山东阿县）、城阳（今山东莒县）、雍丘（今河南杞县）等地。
秦二世三年（公元前207年），项梁率军进攻定陶（今山东定陶县）时，打了败仗，被秦将章邯所杀。刘邦、项羽、吕臣三人各领义军，兵分三路往东撤退，项羽与吕臣驻军彭城东南，刘邦驻军砀郡。楚怀王由盱眙移都彭城，任命吕臣为司徒，宋义为上将军，刘邦为砀郡长、武安侯，项羽为鲁公、为次将，范增为末将。项羽不服，杀死宋义，夺了兵权，做了上将军。楚怀王采纳众人的建议，派遣宽大仁慈的刘邦统兵西进入关攻秦；派遣强悍凶狠的项羽与范增北援赵国，然后合力攻秦。怀王与诸将约定：“谁最先平定关中，就让谁做关中王。”刘邦统领十万义军从砀郡出发，不断与秦军作战，有胜有败。到达高阳（今河北高阳县）时，采纳了儒生郦食其的计谋，攻克了高阳与陈留（今河南陈留县），乘胜进军，来到曲遇（今河北曲遇县）。曲遇守将杨熊，异常骁勇，自以为兵强马壮，麻痹轻敌，见刘邦攻城，便大开城门，冲杀出来。刘邦命樊哙攻左，夏侯婴攻右，命周勃率军抄袭敌后，截断回城归路，自领大军往来策应。两军接战，杀声震天，刀光剑影，人死马亡，将杨熊困在核心。纪信奋不顾身，手持长矛冲至杨熊面前，迎面猛刺，二人争战良久，难分胜负。夏侯婴与樊哙、周勃诸将又冲杀过来，杨熊见秦兵惨败，大势已去，杀开一条血路，落荒而逃。义军火速攻进曲遇，刘邦入城，论功行赏，封纪信、丁夏、傅宽、薛欧等人为将军。