正当左宗棠在福州积极筹备船政局之时，西北却传来了捻军与回民起义的消息。左宗棠当时虽是五十开外，但他为了不辱使命，又踏上征程，挥师陕甘……
官逼民反举义旗
1853年，太平天国定都天京以后，长江中下游各省大部分为太平军所控制。清王朝为筹集浩繁的军费，镇压太平天国及其影响下的各族人民起义，加紧了对包括西北地区在内的尚未遭受战争破坏的所谓“完善之区”的搜刮。陕西除每月向京师缴饷银数万两外，还要协济用兵各省的大量军饷。随着协饷的加重，正税不够供给，苛捐杂税相继繁兴。贪官污吏乘机敲诈勒索，草菅人命。在残酷的剥削和压迫下，人民群众无以为生，被迫“聚众抗官”。1861年，靠近省城西安的临潼就发生过杨生华聚众抗粮的斗争。
由于原驻陕西的清军多调赴外省与太平军、捻军作战，为了防止人民的反抗，陕西当局命令各州县大力兴办团练。这些地方武装一般都掌握在汉族地主阶级手里，成为他们镇压人民的反动工具。督办陕西团练大臣张芾（fú），就是泾阳的大地主，做过江西巡抚，因在九江镇压太平军失败被革职留任，1861年回省守制。他是一个大汉族主义者，极力主张镇压回民，这时便用团练来杀害回族群众。
1862年5月，陕西回民任武、赫明堂于1862年在大荔县的王阁村、羌白镇率众起义，渭河沿岸回民纷纷响应。
任武、赫明堂是领导渭南、华州、同州（今大荔）一带回民起义的著名人物。他们曾参加过云南回民起义，事败后逃匿渭南仓头镇，秘造武器，待机再起。在这次起义中，他们发动回民群众，杀死训导赵权中等。渭南胥吏洪兴还派人到西安东南太平军驻地尹家卫联系，引导太平军先后攻下渭南城和华州城。后太平军因回救庐州，很快离陕东征，回民军继续坚持斗争，打击地主武装。
同时，进入陕西的太平军扶王陈得才部联合捻军直逼西安，蓝朝柱起义军也已由四川进入汉中，全陕震动。以巡抚瑛棨（qǐ）为首的陕西文武官员惊恐万状。由于进剿无兵，只得暂行“安抚”。6月4日，陕西团练大臣张芾在临潼和回民谈判时，要求起义军交出任武，被回民起义军处死。同州府地区的回民起义军以同州的王阁村、羌白镇和渭南的仓头镇为主要据点，在任武和赫明堂的领导下，进攻清军。
回民起义的烽火迅速遍及八百里秦川，起义队伍扩大至二十余万。当时陕西回军主要首领除任武、洪兴、赫明堂外，还有马正和、马四元、白彦虎、马生彦、禹得彦、余彦禄、孙玉宝、二河州等，其中有的是富甲一方的地主、商人和阿訇（hōng）等上层分子。起义军的领导权掌握在他们手中，虽然对发动和组织群众起过一定的作用，但其消极影响也是显而易见的。起义军的武器很原始，主要是菜刀、镰刀、铡刀等家具和农具，再就是用竹竿削制的竹竿枪。像抬枪、火炮之类的火器，开始时为数极少，而且是从敌人手中缴获来的。
地方官镇压不利
陕西回民起义的迅速发展，严重威胁到清王朝在西北的统治。清廷急令荆州将军多隆阿率军入陕，可是他正被太平军牵制在江淮之间，只得又命直隶提督成明率所谓精锐京兵，从山西驰援。1862年8月25日，成明率京兵和豫勇共5000人由朝邑“进剿”，在洛水南岸为回民起义军所败。成明退至朝邑，豫勇逃往大荔。清廷催钦差大臣胜保率军入陕。9月上旬，胜保率军由潼关西进时，就不断遭到回民起义军的袭击。临潼一战，伤兵败勇千余人，接着又于斜口镇（临潼西南）遭到起义军的堵截，只得退回临潼，后绕道进入西安。胜保奉命赶回潼关，与新授西安将军穆腾阿等督军镇压同州一带起义军。由于粮道被起义军切断，军食不足，清军不敢出战。胜保不得不奏称：“陕回族类繁多，贼马过众，此剿彼窜，东突西驰。臣所部兵勇只有一万数千人，……非再添兵万余不能早就荡平。”
清廷以胜保连战皆败，将其革职，解京问罪，改授多隆阿为钦差大臣，督办陕西军务。1863年1月中，多隆阿率部由河南入陕。多隆阿一面筹备军火粮食，一面派人至王阁村“招抚”。在一切准备就绪以后，清军用突然袭击的方式，占领了羌白镇和王阁村。5月19日，筑有坚固防御工事的另一重要据点仓头镇也被清军攻占。
仓头镇失守后，陕西东部地区的回民军向西转移，集中于泾阳、高陵、咸阳一带。他们与西安地区回民起义军互相配合，共同战斗。当时，陈得才领导的太平军已由湖北竹山县一带再度攻入陕西，占领汉中，蓝朝柱起义军也在川陕边境活动。在这两股革命力量遥相呼应下，陕西回民军加紧围攻西安。甘肃提督马德昭和陕西提督孔广顺等率兵七千余人，困守西安，不敢出战。8月15日，清廷以陕西巡抚瑛棨“但知株守省垣，一筹莫展”，下令将其革职，由四川布政使刘蓉接任（刘蓉未到任前，由按察使张集馨代理）。9月初，多隆阿到达西安，再次施展“招抚”伎俩，派人到回民起义军中诱降。瑛棨也利用西安城中的回绅频繁地在回民军首领中进行“招抚”活动。孙玉宝等经不起利诱，向敌投降。1863年10月初，多隆阿部向回民军发动进攻，13日攻占高陵县城。接着，多隆阿令新任陕西提督雷正绾部由泾阳渡泾而南，总兵曹克忠部渡渭而北，共同扼守咸阳，阻截回民军西退；多隆阿自率主力从高陵渡泾，逼近苏家沟。回民起义军“自渭达泾，纵横十余里，排列旌戟若林，严阵以待”。22日，清军分两路发起进攻。起义军拼死抵御，终因伤亡甚众，从苏家沟和渭城撤退。白彦虎、马生彦、禹得彦、余彦禄率部向西北经醴泉（今礼泉）、乾州（今乾县）退至邠（bīn）州（今彬县）。其后，一部南下凤翔，与崔伟领导的当地回民起义军联合作战。未几，凤翔、邠州分别为新任甘肃提督陶茂林和总兵曹克忠所部攻占，回民起义军大部退至陇东的董志原。其他回民军也在赫明堂等率领下，经武功、眉县、凤翔、陇州（今陇县）进入甘肃东部地区。从此，陕甘回民起义的中心由陕西转到甘肃，陕西回民起义斗争转入低潮。
陕西回民起义前后，曾派人前往甘肃，联络各地回民，共谋起事。待陕西回民起义发展到陕甘边境时，甘肃各地回民即纷纷起而响应。在很短时间内，起义就扩展到甘肃全境。1864年初，陕西回民军陆续进入甘肃，甘肃回民起义的声势更加壮大。清统治者惊呼：“现在甘肃之平凉、静宁、隆德、安定（今定西），省南之巩昌（今陇西）、秦州（今天水市）、伏羌（今甘谷）、清水，省北之宁夏（今宁夏银川市）、平罗、灵州（今宁夏灵武）、固原，莫不揭竿而起，蜂屯蚁聚，滋蔓难图，绵延地方数千里。”
除此之外，陕甘地区还有因久经战争蹂躏、流离失所的汉族农民，以董福祥、息彰等为首，形成大股散兵游勇，在陕甘特别是陕北地区活动。
1867年1月，西捻军进入陕西华阴、华州、渭南、临潼、蓝田、咸宁、长安、周至、户县等地。西捻军的进入，使陕甘地区的回民起义军迅速复又活动起来。
陕西巡抚乔松年因官军三十余营在长安城外桥溃败，以省城危急，请清政府速派劲旅赴援。清政府在指责曾国藩、李鸿章于西捻军入陕未能迅速调军往援时也说：“现在陕军俱已溃散，别无可调之兵，捻匪到处窜扰，几乎无地非贼。”整个陕西几乎成了捻、回义军的天下。因此，清政府于2月4日发布上谕，要左宗棠先行赴陕，不用来京，着即兼程驰往。2月5日，清政府又谕令左宗棠督办陕甘军务，“勿令捻东渡黄河”，“着即星夜驰赴”。2月18日，清政府再发谕令说：“陕省军事恐急，若再贻误，关系匪轻，着即星驰入陕。”2月22日，清政府正式任命左宗棠为钦差大臣，督办陕甘军务，谕令“即就现有兵力，取道入关，妥为筹办，以副期望”。
虽然清廷一再谕令左宗棠火速入陕，以解危急，但是，左宗棠早于1866年11月在福州交卸闽浙总督时就说：“现在西事紧急，既不敢逗留不进，致误军机，亦不敢冒昧径行，致贻后悔。”因此，清廷催逼愈急，左宗棠对入陕甘作战的准备工作则考虑得愈为谨慎。他上奏清廷，要求宽予时日，尽量将准备工作做得充分一些。他坚信“磨刀不误砍柴工”，继续坚持他的老信条：不求旦夕之功，但求最后的胜利。
左宗棠自己心里最明白，他不是神，不是说只要他一到陕甘，捻、回的问题就会迎刃而解了。早在1866年12月5日，他在奏折中就向朝廷强调了两件事：一是兴屯以解决军粮；二是切实保证军饷。没有粮，没有饷，就没有军队；没有军队，就没有胜利可言。
陕甘吃紧任总督
同治五年九月初六日（1866年10月14日），左宗棠接到清政府调任他为陕甘总督的谕令，命他率湘军去西北镇压声势浩大的回民起义。当时，因为福州船政局的定议尚需时日，他不得不奏请稍缓起程，将行期推迟了三个月。他一面安排、交代福州船政局的有关事宜，一面要求清廷任命他的老部下刘典为帮办军务大臣，极力开掘饷源、粮源，调集随征部队。
左宗棠由闽浙总督而改任陕甘总督，纯系清廷鉴于“回氛甚炽”，而前往陕甘总督杨岳斌“办理未能有效”，便以“左宗棠威望素著，熟娴韬略，于军务、地方俱能措置裕如”为由，特授左为陕甘总督，“以期迅扫回氛，绥靖边圉（yǔ）”。这样，左宗棠从同治五年（1866年）十月交卸闽浙督篆至同治十二年（1873年）八月的近七年时间内，先后镇压了捻军和陕甘回民起义，在其历史上又留下了光辉的一面。
左宗棠在十月二十九日（12月5日）的奏折中强调了两件事：一是兴屯以解决军粮，使“军无悬釜之忧，民有重苏之望”，二是要求切实保证军饷来源，以免士兵因“饥溃哗噪”。十一月十二日（1866年12月18日），左宗棠离开福州，准备由江西、湖北取道河南，先去北京“陛见”。但是，此时由张宗禹率领的西捻军正大举挺进陕西，全陕震动，清廷心急如焚。
这一路之上，左宗棠的心情并不十分愉快，行动也相当迟缓。除了福建船政局的事情让他牵肠挂肚之外，年已五十开外的他，体质也大不如前，隔三差五地就闹腹泻。加上自己早在总督浙闽之时就已功成名就，用不着再像从前那样急功近利谋求进取。而且，他还清楚地知道，自己这次远征陕甘，是一桩既苦又难的差事，很有可能吃力不讨好，因而他的积极性并没有当初奉旨围剿太平军那么高。