当成吉思汗崛起于蒙古草原时，中亚地区花剌子模的势力也臻于极盛。花剌子模是中亚古国之一，早在南北朝时期，就与北魏建立了联系，《魏书》称其为“呼似密国”（忽思密）；《新唐书》作火寻、货利习弥、过利或火辞弥。天宝十年，曾遣使献黑盐。蒙古人称其为“撒儿塔兀勒，意即“商队”，他们以此称呼穆斯林；汉译为“回回国”。花剌子模位于阿姆河下游，都城玉龙杰赤（今土库曼共和国库尼亚·乌尔根齐），其王号花剌子模沙（波斯语，“沙”意为王）。
八世纪以来，花剌子模相继受阿拉伯帝国、萨曼王朝（874—999，波斯人建，首都撒马尔罕）和哥疾宁王朝（962—1189，突厥人建，首都哥疾宁，又作加兹尼）的统治。十一世纪中期，又被塞尔柱王朝（1037—1300，突厥人建，首都巴格达）征服。1141年，西辽进军河中，花剌子模沙向西辽纳贡称臣。在西辽的帮助下，其王帖怯失（又作帖乞失、特克什）及其子摩诃末（又作马合谋）不断向西、南扩张势力，十二世纪末至十三世纪初，先后占领了呼罗珊（阿姆河以南地）的首都内沙不尔（又译作你沙不尔、乃沙不尔，在今伊朗东北部）及其东部的巴里黑（今阿富汗马扎里沙里夫之西）、也里（今阿富汗西北部的赫拉特）等许多重要城镇，成为伊斯兰世界最强大的统治者。摩诃末杀死西辽使者，宣布脱离西辽统治，乘喀喇汗王朝内部发生人民起义之机，将军队开进河中，先后占领了河中重镇蒲华（又译作不花剌，今乌兹别克共和国布哈拉）、撒马耳干（今乌兹别克境内撤马尔罕）。
1210年，马合木在塔剌思河（今吉尔吉斯斯坦境内塔剌思河）打败西辽军队，进一步提高了在穆斯林世界中的声望，于是他又在自己的名字上加上了苏丹桑贾尔的称号，以伊斯兰世界的真正统治者自居①，并于1212年灭亡了西部喀喇汗国。作为西辽附庸的东部喀喇汗国属部的高昌，其王亦都护巴尔术阿尔忒的斤已于1209年归附了成吉思汗。1211年西辽的又一附庸葛罗禄（亦作哈剌鲁）首领阿尔思兰汗也归附了蒙古。同年，乃蛮太阳汗之子屈出律篡夺了西辽末帝直鲁古的汗位。
当成吉思汗于1215年进占金中都后，摩诃末曾派一个使团到达中都。成吉思汗在驻营地接待了这个使团，并表示与花剌子模建立友好关系的愿望，作出了允许商人自由往来的决定。这期间，一支来自中亚的商队也到达成吉思汗营地，向蒙古人出售他们的织物。其中一个商人“对他最多用十个或二十个的那购进的织品，竟索三个金巴里失”②，激怒了成吉思汗，他下令将这个商人的商品全部没收，并让他们参观了自己金库中的贵重织物。于是另两个商人再也不肯出售他们的货物，却说“我们把这些织品献给汗”。于是成吉思汗按每匹金锦一个金巴里失，二匹布一个银巴里失的价格买下了三个商人的全部货物，并在纯白色的毡帐里接待了他们③。当商队返回时，成吉思汗也组成了一个回访使团，以花剌子模人马哈木、不花剌人阿里·火者和讹答剌人玉素甫·坎哈为使团首领；同时命令后妃、宗王和官员们每人挑选一二名亲信，组成了一个四百多人的商队，带上金、银，用五百头骆驼驮载着大量中国内地的丝绸和蒙古皮毛等，与使团同时前往花剌子模，换取当地的珍品。成吉思汗通过使团传达他愿与花剌子模建立友好关系和加强联系的愿望，并表示愿与花剌子模共同维持商路的畅通和保护商旅的安全。他让他们告诉花剌子模王：“贵国商人到了我们这里，我们又将他们遣送回来了。此外，我们还派了一些商人跟着他们到贵国来，想将贵国的珍品和当地出产的珍贵织物运到我国来。
您的家族的伟大和姓氏的高贵是尽人皆知的！大多数地区的平民、贵族全都知道您的国土的辽阔和您的命令的威力。您是我的爱子和最好的穆斯林。现在，当您消除了敌人，将同我们邻接的地区全部占领和征服后，我们两国就成了邻国，为了在两国沟通协作一致的道路，要求我们拿出高尚明达的态度来，担负起患难相助的义务，将两国之间的道路安全地维护好，避免发生险情，以使因频繁的贸易往来而关系到世界福利的商人们得以安全通过。当我们之间建立起亲睦关系以后，就没有人动坏念头了，也就没有人支持纷争和叛乱了。”④
古代风景画鉴赏商队大约在1218年春到达花剌子模边城讹答剌（今哈萨克斯坦境内奇姆肯特西北齐穆耳）和讹迹邗（今哈萨克斯坦境内乌支根）等城。花剌子模讹答剌长官亦难赤（又作亦纳勒术、亦难勒出黑）贪图商人们的货物，他一面扣留了商队，一面向花剌子模王摩诃末报告了商队和商人的情况。出于与亦难赤同样的贪欲和对成吉思汗称其为“爱子”的不满，摩诃末下令杀死商人，没收他们的全部货物。商队的成员除一名骆驼夫及时逃脱外，全部被杀。成吉思汗听到这一消息后，极其愤怒，“他独自登上一个山头，脱去帽子，以脸朝地，祈祷了三天三夜，说：‘我非这场灾祸的挑起者；赐我力量去复仇吧。’于是他下山来，策划行动，准备战争”⑤。他派出三名使臣，指责花剌子模王的无理和背信弃义，要求交出凶手亦难赤；并警告他加强武装，准备迎击大军的讨伐。摩诃末不但拒绝了成吉思汗的要求，而且又下令杀死了为首的使臣，剃去了另两个使臣的胡须，将他们驱逐出境。实力蒸蒸日上的成吉思汗当然不能容忍摩诃末的蛮横无理，又没有任何政治力量能居间调停，于是，东西两强间的战争就不可避免了。
此前，乃蛮部王子屈出律逃亡并篡夺西辽，就点燃了蒙古出兵中亚的火种，摩诃末对商队的暴行则起了火上加油的作用。当然，通过回回商队提供的信息，成吉思汗对花剌子模的实力也有所了解。因此，他对出兵中亚作了充分的准备。在遣使的同时，派遣大将哲别率军攻打西辽，消灭盘踞那里的屈出律；派遣速不台追袭蔑儿乞部的残余势力，试探花剌子模的虚实，扫除进兵花剌子模的障碍。为大军的征伐作了必要的准备。
屈出律篡夺西辽政权后，将军队派往伊斯兰地区，对穆斯林臣民横征暴敛，残酷镇压。为了维持其残暴的统治，又令士兵强行住进百姓家，进行严密的控制、监视，激起境内人民的普遍不满。尤其不能容忍的是他强迫穆斯林改信基督教或佛教，杀害伊斯兰学者。
哲别利用穆斯林的不满情绪，宣布“人人均可信仰自己的宗教，遵守自己的教规”⑥。蒙古军队在穆斯林地区除了屈出律之外，什么东西都不要，因而穆斯林将他们视为解放者，他们纷纷杀死住进居民家中的西辽士兵，配合哲别的军队。屈出律在可失哈耳（又作喀什喀尔，今新疆喀什）听到蒙古军到来的消息，不待交锋便匆匆逃走。蒙古军跟踪追至巴达哈伤山中，在当地猎人的帮助、配合下，俘获并处死了他。
与此同时，速不台的军队尾追蔑儿乞残众至钦察草原，在咸海北消灭了他们。摩诃末得知蒙古军队进入钦察草原的消息后，也发兵自毡的（今哈萨克斯坦克齐尔·奥尔达东南，锡尔河北岸）北进，与蒙古军相遇，蒙古军避而不战。他们说：“成吉思汗没有让我们同算端花剌子模王交战，我们是为了别的事来的。”⑦但花剌子模军队并没有因此停止进攻，于是蒙古军被迫应战，并打败了花剌子模军，摩诃末在其子札兰丁的援救下才脱离了险境。东西两强业已交兵，且中间已经没有了任何缓冲地带。当速不台报告了与花剌子模军队交战的情况后，成吉思汗便开始部署西征。
他以幼弟斡惕赤斤留守蒙古地区，将与金朝作战的任务交给了左手万户木华黎。举领诸子、诸那颜，调动了大部分蒙古军队和西夏的河西军、新近自金归降的汉军、契丹军等，大约二十万兵力，于1219年开始了对花剌子模的“讨伐”，这就是成吉思汗的西征。也是蒙古军队的首次西征。
太祖十四年（1219）夏，成吉思汗驻扎于也儿的石河。六月，大军祭旗出师，途经海押立时，哈剌鲁阿尔恩兰汗和畏兀儿高昌王亦都护也率师加入，前往助战。大军的第一个进攻目标就是讹答剌。当蒙古西征军将讹答剌城团团包围后，成吉思汗开始调兵遣将：他派长子术赤率数万兵将沿忽章河（锡尔河）进兵毡的；留察合台、窝阔台攻取讹答剌；命阿剌黑那颜率军南下攻取别纳客忒（今乌兹别克共和国塔什干南，锡尔河北岸）、忽毡（今乌兹别克共和国列宁纳巴德）；自己与幼子拖雷率主力渡锡尔河，穿越沙漠，直趋不花剌。
讹答剌城守将亦难赤作了充分的迎战准备，进行了顽强的抵抗。在蒙古军猛烈进攻下，坚守了五个月，外城终被攻破。亦难赤知道自己不会被宽宥，不肯投降。又率残众退守内城，一个月后，终因众寡不敌，守军全部战死。因为成吉思汗命令必须生擒亦难赤，故使他得以战斗到最后被俘。由于城中军民的顽强抵抗，蒙古军也有很大伤亡，城破后，蒙古军大肆杀掠，将城夷为平地。而将刀下余生的庶民和工匠收入军中服役。亦难赤被送到成吉思汗军前，处以死刑。
术赤军在向毡的进军时，首先占领了昔格纳黑（又译作速格纳黑、速黑纳黑，今哈萨克斯坦契伊利东南，锡尔河北岸）。进攻昔格纳黑前，蒙古军先派出了一名前此来归的穆斯林哈散哈只（忽辛·哈只）为使者，要求居民归降。然而居民不肯投降，并杀死了劝降使者。于是蒙古军从早至晚轮番作战，经七昼夜的猛攻，占领了该城。为给哈散哈只复仇，蒙古军对昔格纳黑也进行了屠杀和掠夺，并命哈散哈只的儿子管理该城。
蒙古军自昔格纳黑出发，向讹迹邗和巴耳赤邗（又作八儿真，在昔格纳黑西北）进军，由于当地居民没有组织抵抗，因而也没有遭到屠城的厄运。然后，他们继续向毡的方向进军，攻占了毡的南部城镇额失纳思（也译作阿失纳思，在锡尔河左岸）。锡尔河沿岸城镇相继失守的消息传到毡的，当地守军及其将领弃城逃往花剌子模，居民虽曾自动组织抵抗，但因缺乏作战经验，该城很快又破陷。蒙古军将居民驱赶到城外，掠夺了城中财物，处死了组织抵抗的人，任命早年归附的穆斯林阿里火者治理该城。接着，他们又遣将西进，攻取养吉干（今哈萨克斯坦诺沃卡札林斯克南，锡尔河左岸，咸海东）。至此，锡尔河下游诸城尽被蒙古军占领。术赤驻营锡尔河以北的哈剌忽木。
阿剃黑那颜率军围攻别纳克忒三昼夜，守军乞降。劫后余生的居民除工匠外，都被编入军籍。之后，蒙古军向忽毡进发，忽毡守将帖木尔灭里在河中岛上修筑坚固的城堡，率领精锐固守在岛上，不断袭击蒙古军。成吉思汗不断从讹答剌、不花剌、撒麻尔干（撒马尔罕）等地派兵增援，在蒙古军队的强大攻势威逼下，帖木尔灭里乘船向锡尔河下游撤退。得知蒙古军已经组织兵力阻截后，他舍舟登陆，边战边退，部众损失殆尽，他只身逃往玉龙杰赤，会见算端。蒙古军攻下忽毡，进而占领费尔干那地区。
成吉思汗和拖雷率领蒙古军主力渡过锡尔河进军河中。他们派遣穆斯林使者先进入沿途城镇、堡寨劝降，对主动归降的城镇，或将其青壮年编入军队从征，或令其依原来的标准向蒙古军缴纳贡赋，而城中居民们的财富，则照例被蒙古军队抄掠一空。1220年3月，成吉思汗抵达不花剌。守将率领部分军队逃走，被蒙古军尾追击败。城中教长、绅士献城投降。成吉思汗入城，在清真寺举行了庆功宴会，蒙古军打开仓库，用谷物喂马，将古兰经从箱子里倒出，用装经书的箱子作马槽，伊斯兰教的首领、学者博士、贵族在蒙古的监督下为蒙古军将看管马匹。宴会后出城，令百姓聚集在城外，成吉思汗向他们宣布了算端的罪行，称自己是“上帝之鞭”，是上帝以此降罪于该国之人。他们要求城中的富人交出他们埋藏于地下的财富，而地上的财富则可由军队自取。由于内城仍有军民坚守，蒙古军在掠夺、勒索后，纵火焚烧了人民的房屋，以孤立内城守军，然后又驱赶不花剌人攻打内堡。经过几天激烈的战斗，内城守军再也无力抵抗了，内城被攻破。居民中的丁壮被强征从军，往攻撒马尔罕，老弱妇孺逃往乡下，不花剌这座昔日繁荣的城市遂变为“平坦的原野”。