大山以南为回部（维吾尔人）居住地，多年来该部一直受准噶尔奴役。乾隆二十年，清军在占领伊犁、俘获达瓦齐后，被噶尔丹策零掳至伊犁囚禁的回部和卓玛罕木特的两个儿子波罗尼都、霍集占兄弟才得释放①，清朝廷遣波罗尼都（即大和卓②）回叶尔羌统治部众，留霍集占（小和卓）在伊犁，掌伊斯兰教。未几，阿睦尔撤纳发动叛乱，小和卓霍集占“率众助逆”。乾隆二十二年秋，阿睦尔撒纳败逃后，小和卓逃回叶尔羌。
大、小和卓之叛。
青花海水白龙纹梅瓶小和卓霍集占逃归叶尔羌后，极力鼓动其兄大和卓波罗尼都举兵为叛。小和卓认为，如果服从清朝廷，“你我二人中必有一人唤至北京以为人质，当与禁锢何异？莫若与中国抗拒，地方险远，内地兵不能即来；来亦皆疲惫，粮运难继，料无奈我何。且准噶尔已灭，近地并无强邻，收罗各城，可以自立”③。在小和卓的煽动下，清朝廷派往南疆的官员副都统阿敏道，于乾隆二十二年五月遇害，大小和卓公开为叛。
乾隆二十三年（1758年）正月初三，乾隆责成雅尔哈善、额敏和卓率绿营兵、索伦兵万余，进剿波罗尼都、霍集占兄弟，该年五月抵达库车。库车城依山而建，“用柳条沙土密筑而成”，城池坚固，易于防守。库车是北疆进入南疆的门户，清军屡攻不下。
霍集占闻库车被围，集兵马三千，自沙雅尔来援，六月十五日抵库车城下。翌日与清军展开激战，自午至未，大战两个时辰，霍集占所率援军两千被歼，率残部遁入库车城。六月十八日霍集占在与清军对垒中，左肩中箭，叛军被歼千余。六月二十三日夜，霍集占乘清军不备，率精兵四百出库车西门，渡鄂根河，从戈壁逃走。
八月初六，库车在被清军围困三个月后，粮尽援绝，开城迎降④。
任命兆惠办理回部。
乾隆因雅尔哈善防务有疏，致令霍集占从库车逃走以及对库车久攻不下，而于该年七月二十日将雅尔哈善革职，令兆惠从北疆赶往南疆，主持平叛。
兆惠在八月初九南下，途中得知库车已攻下即前往阿克苏，阿克苏于八月二十日迎降；遂率兵向乌什进发，八月二十九日，乌什城首领霍集斯遣子赍文降。九月二十四，和田及其所属哈喇哈什、搭克、齐尔拉、玉陇哈什、克勒底雅等向清军投诚，并在伯克鄂对（随清军平叛的维吾尔族首领）的带领下⑤拜见兆惠，和田六城不战而降。
小和卓霍集占在从库车逃出后，前往阿克苏，阿克苏“闭城拒敌”；遂逃往乌什，乌什“闭城不纳”，走投无路的霍集占只得逃回叶尔羌，波罗尼都则返回喀什噶尔，各据守一城，负隅顽抗。
黑水营之围。
拒守叶尔羌的叛军约一万三千⑥，“叶尔羌地大城坚”，其城防在回部诸城中首屈一指。霍集占在逃回叶尔羌后，坚壁清野，挖壕筑垒，大肆构筑工事。乾隆二十三年十月初三，兆惠率马步兵四千突抵距叶尔羌城四十里的辉齐阿里克，将大营扎在喀喇乌苏（汉意黑水）。时霍集占去喀什噶尔小住，布拉尼都则领兵万余前往当噶勒齐。霍集占得悉兆惠兵临，立即返回叶尔羌。
叶尔羌城共有十二座城门，兆惠所部兵力，不足以对叶尔羌进行包围。兆惠从被俘维吾尔人口中得知，霍集占牧群皆在城南英峨奇盘山，遂率兵袭击其牧群。十月十三日，兆惠在英峨奇盘山与守护牧群的回部骑兵五千鏖兵。兆惠部清军入南疆后马不停蹄，此次从乌什往征叶尔羌，穿越戈壁滩，跋涉一千五百里，坐骑俱已疲惫，不能急驰。当兆惠发现叛军分兵袭击大营后，即撤军回救，在大营附近被截为数段，迭经血战不得突围。此后又经过五昼夜激战，仍不能打破被围困的局面，遂固守大营。相机剿杀。
参赞大臣富德得知兆惠在黑水营被围，立即率援军从乌鲁木齐启程，时为十一月十一日。三天后，兆惠被围困的奏报呈抵御前，乾隆帝任命富德为定边右副将军，任命阿里兖、爱隆阿、福禄、舒赫德为参赞大臣，择精锐骑师，兼程前往，“惟应援兆惠为要”，又传谕兆惠坚守待援，解围后与援军“回至阿克苏，整顿兵马，再图大举”⑦。
在兆惠被围后，波罗尼都率马步兵五千至黑水助霍集占。大小和卓令回兵决水淹清军营地；兆惠指挥将士挖渠引水下流，蓄之以供饮用，霍集占兄弟又组织劫营，也被清军击退；双方对峙三十余日。
十一月三十日，布拉尼都因喀什噶尔所属英吉沙尔城遭到布鲁特袭击，欲与兆惠议和，兆惠表示：“尔兄弟果欲纳款，当入觐大皇帝，否则不允。”波罗尼都旋因喀什噶尔告急，撤兵回防，兆惠乘机夺回两座营盘。
乾隆二十四年（1759年）正月初六，富德所率援军抵达呼尔玛，霍集占、布尼拉都率五千骑迎战，从巳时至申时的四个时辰中，接战十余次，布拉尼都肋间被鸟枪击中，抬入城中。
次日晨，富德部清军在挺进途中遇到戈壁，与叛军激战一昼夜。初八日，叛军得知清军人马无水，四面进攻。直至初九日夜，参赞大臣阿里衮率军送马到，兵分两路发起攻击，斩杀千余。
被围于黑水的兆惠隐约听到北面有枪炮之声，知援军已到，连夜派兵制备云梯，分两路出击，并派人与富德联络。富德在十三日抵叶尔羌河，距黑水营二十里。清军兵分三路，右翼放炮掩护，左翼、中军迅速与兆惠军会合。兆惠部清军在被围困三个月后，终得解围。
大小和卓的败亡。
清军在解黑水营之围后，即遣兵赶往和田，解和田之围。六月初二，从和田起程前往叶尔羌，和田六城伯克派兵六百五十随军效力。大、小和卓的堂叔额尔克和卓、额色尹及弟帕尔萨等向清军投诚。
霍集占闻清军将至，与波罗尼都弃城出逃，清军追至叶什勒库勒淖尔，该地山高石险，隘口数十里，一线通天。随军从征的鄂对伯克等树回纛大呼招降，归降者达一万二千，霍集占弟兄逃往巴达克山，被当地人抓获杀死。
善后事宜。
乾隆二十四年，先后制定喀什噶尔、叶尔羌善后事宜：
沿用伯克制，阿木奇伯克总管一城事务；伊沙罕伯克协助阿木奇伯克，商伯克负责租赋；哈子伯克负责刑名；密喇布伯克管理水利；讷克布伯克管理工匠；帕察沙布伯克负责治安；茂特色伯克掌管教务；木特斡里伯克管理田宅；都管伯克管理馆驿；巴济格尔伯克管理税课，巴克迈塔尔伯克专管园林。
废除伯克世袭制，阿奇木伯克等与各省官员一样由中央任命。
颁布赋额，每年所贡较噶尔丹策临时酌减⑨。
从逆回人田产充公。
改铸货币。
在叶尔羌、喀什噶尔驻满兵一千，英吉沙尔驻兵五百。
从阿克什、乌苏、赛里木、库车、沙雅尔等城，拨派回人前往伊犁屯田。
注释
①雍正年间，回部和卓玛罕木特被噶尔丹策零掳到伊犁，玛罕木特在被囚禁期间生下二子，玛罕木特死后，其二子仍被关押。
②和卓系波斯文kllwaja的音译，伊斯兰教上层的称呼。
③《回疆通志》卷一二。
④霍集占自六月十八日失利后即龟缩城中。随清军进剿的维吾尔人伯克鄂对雅尔哈善建议在鄂根河设兵，防止霍集占出逃，但该建议未被采纳。
⑤伯克系维吾尔族官名，阿木奇伯克为长，伊什罕伯克为副。
⑥据古朗所著《十七和十八世纪的中亚西亚——卡尔梅克帝国还是满洲帝国》一书介绍：霍集占在叶尔羌城有四千骑兵、六千部队，另有波罗尼都援军三千。
⑦《平定准噶尔方略》卷六七。
⑧清代称柯尔克兹族为布鲁特，布鲁特系准噶尔语，意为高原人。布鲁特人游牧在天山北麓及喀什噶尔一带。
⑨田赋低于十分之一；边界贸易征税十分之一；外来人贸易二十分之一。