第二次鸦片战争先后持续了近四年时间，历经两个阶段。战争的开端仍是像第一次鸦片战争一样在广东开战，之后英法联军则在俄、美的帮助之下，一路北上进犯大沽口，直至进逼北京。
（一）英军攻打广州及美国的虚伪“中立”
1856年10月23日，英国海军上将西马縻各厘率领英国军舰突然闯入虎门海口，进攻珠江沿岸炮台，悍然挑起侵略战争。英军炮轰广州城，并一度攻入内城。对于英军的挑衅，叶名琛不作抵抗。此时两广总督叶名琛不作准备，反而在校场看乡试马箭，并对手下受惊吓的官员说：没事儿，天一亮他们就自动撤了。并下令，中方的军队和舰船不得还击。与之相反，广东人民和部分爱国清军，目睹侵略者炮轰城市、劫夺船只、焚烧村庄等种种暴行，义愤填膺，他们通过多种形式，机智勇敢地痛击敌人。12月，广州人民愤怒地烧毁了侵略者盘踞的广州十三行。英军因兵力不足，被迫于1857年1月退出珠江内河，等待援军以扩大侵略战争。
在此过程中，美国一面虚伪地声称保持“中立”，一面出动原停泊在香港的三艘军舰，配合英舰行动。以美国驻香港领事凯南和驻广州领事柏雷为首的侵略者还直接参与暴行。凯南亲自把美国国旗插在广州城墙的缺口上，后来又把这面旗子带进广州城内，并且还用手枪向中国人群射击。美国海军陆战队官兵还趁火打劫，同英国侵略军一道参加了抢劫行动。柏雷在报告中无耻地供认：当广州城破约半小时后，他发现完全占有该地的英国人，包括军官、士兵以及水手，正在拿走一切为他们所喜爱的东西。在总督衙门里遇见了西马縻各厘上将阁下，“和善”地允许其拿一些东西作为这天事变的纪念品，实质是抢劫的赃物。
（二）英法俄美的四国联合与广州被攻占
英国政府于1857年3月任命前加拿大总督额尔金为全权代表，率领一支海军来中国进行战争讹诈，同时照会法、美、俄三国，提议联合出兵。法国政府任命葛罗为全权代表，率军来华协同英军行动。此时的美国本想通过侵略战争扩大其在华特权，获取更大的利益，但由于国内北方资本主义的发展同南方奴隶制种植园经济的矛盾日益尖锐，国内政局不稳，因此对英国的提议，表示愿意“一致行动”，但不直接出兵。沙俄趁英国挑起新的侵华战争之机，进一步加紧了侵略中国北方领土的罪恶活动，对英国政府的提议，立即“欣然允诺”。沙俄派普提雅廷为驻华公使，以帮助清政府镇压太平军为诱饵，要求清政府割让黑龙江以北乌苏里江以东和中国西部的大片领土。交涉失败后，普提雅廷乘军舰赶赴上海，与英国驻上海领事一起策划所谓的“联合行动”。这样，英、法、美、俄四国基于共同的侵略利益，暂时结成了对华侵略集团，进一步扩大由英国之前挑起的第二次鸦片战争。
1857年12月，英法联军五千六百余人（其中法军一千人）在珠江口集结，准备大举进攻。美国公使列卫廉和俄国公使普提雅廷也到达香港，与英法合谋侵华。此时，清政府正以全力镇压太平天国和捻军起义，对外国侵略者采取“息兵为要”的方针。两广总督叶名琛忠实执行清政府的政策，不事战守，不做应敌的准备，对曾被英国侵略军破坏的虎门要塞几座炮台，他既不派人作任何修整，也不重调水师防守。广东内河水师的战船大部分破损，他也不加添造。同时，不准广州军民抵抗，大批裁撤团练兵勇。在广州人民愤怒焚毁十三洋行商馆之后，他竟下令把所有团练乡勇撤出省城。原陆续聚集在广州四周的三万多兵勇，绝大部分被裁，陆路壮勇原有一万多人，被裁五分之四，所存者不到两千人。广州事实上已成为不设防的城市。
1857年12月12日，额尔金和葛罗分别向叶名琛发出照会，要求入城“修约”，赔偿损失，并限令十日内答复。在此之际，英法联军舰队已悄悄离开香港，向虎门驶去。由于未受到广东水师的任何阻挡，联军舰队十分顺利地进入珠江内河，兵临广州城下。12月15日，几十艘敌舰在珠江主航道上集结，集中炮火猛轰与广州城隔江相望的河南地方。随后，英法侵略军海军陆战队登陆，占领该地，为进一步进攻广州城夺得了立足点。20日，联军舰队又进泊广州五仙门外的珠江水面，形势危急，日甚一日。但叶名琛对战守问题仍漠然置之。
27日夜，英法侵略攻城迹象已十分明显。但在这紧急关头，叶名琛却要文武官员赴督署为他祝寿。叶名琛不作战守准备，固然是对外国侵略者的本质和发动战争的野心认识不清，以为敌人不过是“虚张声势”，再有一个重要原因是他愚蠢地迷信所谓神仙的“乩语”。他在城北建有长春仙馆，供奉吕洞宾、李太白二“仙”，一切军务皆取决于神仙。据说，这次的“乩语”告诉他，过了阴历十一月十五日（公历12月30日）便可无事。因此当部将僚属请他准备打仗时，他便颇为自信地说：“不要惊慌了，仙乩上已经说十五天后便没事了。”此种状态又怎能逃脱失败的厄运？
12月28日，英法联军炮击广州，并登陆攻城。都统来存、千总邓安邦等率兵顽强抵御，29日失守。侵略军进入广州城后，烧杀抢掠，仅从布政使衙门抢走的白银就达二十二万七千两。广东巡抚柏贵、广州将军穆克德讷投降，并在以巴夏礼为首的“联军委员会”的监督下继续担任原职，在英法监视下组织了中国近代史上第一个地方傀儡政权。而叶名琛则在1858年1月5日，由巴夏礼率英兵百余人将其捕获，将他掳至观音山，当晚移到船上。数日后押往印度加尔各答，囚于边海的“镇海楼”上。叶名琛自称“海上苏武”，每日吟诗作画，1859年死在那里。时人曾讥讽他：“不战不和不守，不死不降不走，相臣度量，疆臣抱负，古之所无，今亦罕有。”
在叶名琛被捕后的第三天，广东的一些高级官员集体上奏说：广州城失陷了，叶总督被抓走了，要咸丰皇帝赶紧再派一个钦差大臣来。在十天前，咸丰还曾经收到叶名琛奏报的胜利消息，而此时却是这种情况，这对于咸丰皇帝不能说不是一个打击。
侵略军占领广州期间，当地人民进行了不屈不挠的斗争。广州附近义民在佛山镇成立团练局，集合数万人，御侮杀敌。据1858年7月5日香港《中国邮报》报道：“广州的局势一天比一天糟糕，每天晚上都有火箭投射到联军的阵地上。城郊充塞着乡勇（志愿兵），大家都认为他们中有很大一部分就在距我们哨兵几百米的地方转来转去。至于城内，即使是几条大街上，甚至在光天化日之下，只要不成群结队地武装外出，那么对外国人来说也很少有安全可言。”香港、澳门爱国同胞也纷纷罢工，以示抗议。