9月4日，德国潜艇在冰岛海面袭击了美国驱逐舰“格里尔号”，罗斯福立即抓住这一机会，告诉美国人民说，这一事件“不是北大西洋上的局部军事行动”，而是“为了在武力、恐怖和屠杀的基础上制造一种永久性世界体制的既定步骤”。接着罗斯福又一次显示了他的比喻才能，称德国的潜艇是“大西洋上的响尾蛇”，必须“见了就打”。这被认为是“不宣而战”的声明，赢得了美国很多公众的支持。
10月份，又有两艘美国军舰被德国潜艇击伤和击沉。罗斯福宣布，“射击已经开始，历史将记住是谁放的第一枪”。罗斯福的这些慷慨陈词，没能创造出一种适宜的宣战条件，只是促使国会在11月再次修改了《中立法》，允许武装商船，恢复美国船只开赴战区进行贸易的权利。然而1个月后，太平洋珍珠港的隆隆炮声终于帮助罗斯福实现了参战的愿望。
美国参战后，另一个更为重要的问题摆在了罗斯福的眼前。现在已经有26个国家对轴心国作战，但是他们既未结成同盟，目标也互不一致。人们仅仅是为了保存自己或为了自身的自由而战，这是不够的。要证明这场战争是正义的，就需要确立一个庄严的道德观念。
他清楚地记得，威尔逊的理想是如何鼓舞了上次大战中的盟国，也记得威尔逊由于未能使其他国家对他的原则承担义务而带来不幸的后果。他建议所有对轴心国作战的国家都把《大西洋宪章》的原则作为从事这场战争的目标和未来世界的基础，发表一个共同的原则宣言，这一建议很快得到各国的赞同。惟一的实际困难是给这个大同盟起个什么名字才好。他觉得“同盟”这一名称太容易使人回想起过去的失败，而“联盟”会使人对美国人产生偏见，对丘吉尔提出的“合作国家”他也不中意。后来他终于找到了十分满意的名称——“联合国家”。
1942年1月1日，以美、英、苏、中为首的26个反***国家的代表齐集华盛顿，签署《联合国家宣言》，庄严宣布：各国政府完全赞同《大西洋宪章》各项原则，“保证使用其全部军事和经济的资源”，打败***主义，“并不与敌人缔结单独停战协定或和约”。
这一宣言标志着世界反***同盟正式建立起来。就罗斯福个人而言，这一同盟的形成充分体现了他的远见卓识，是他为世界反***事业作出的独特贡献。
出师未捷身先死
1944年，罗斯福在总统大选中，以微弱的优势，击败共和党总统候选人，第四次蝉联美国总统。
在第二次世界大战中，筹划一个更加符合美国利益的战后世界是罗斯福一直在思考的工作，同时他也谨记着威尔逊的教训，避免重蹈覆辙。随着美国的参战，原先一直充斥于美国政坛的孤立主义一扫而光，连比较保守的共和党也一致主张“美国有责任参加主权国家间的战后合作组织来防止军事侵略，在一个自由世界里用有组织的公平原则来维持永久的和平”。美国参议院也以85票对5票公开表示赞成美国和其他国家合作，共同建立一个“有力量防止侵略，维护世界和平的国际权力机构”，而且丘吉尔和斯大林也多次表示，希望建立维持战后和平的国际组织。
在此情况下，罗斯福于1942年提出了他最初的“四警察”设想，打算采取“铁路警察，各管一段”的办法，由美、英、苏、中四大国分管美洲、西欧、东欧和亚洲的地区安全，在此基础上，再组成区域组织的国际联合。但国务院等机构经过深入研究以后认为，此设想未能体现美国理应承担的“世界领导”责任。
1943年，美国实力空前壮大，不仅拥有与苏联不相上下的武装力量，而且作为民主国家的兵工厂，在反***战争中起着无可替代的作用，很自然地成为“联合国家”的核心。
罗斯福感到，此时正是实现他的伟大抱负的良机，他不仅具备过去多年担任总统的丰富经验以及头脑里有着对世界和平问题毕生研究所获得的思想精华，而且还赢得了行将与之合作的许多外国政治家的友谊和信任。此外，他在世界各国享有无与伦比的个人威望，有世界舆论的广泛支持。他深信，他拥有的得天独厚的条件，定能为美国和世界和平创造一项千秋功业。罗斯福重新设计了他的未来世界的蓝图，这就是把原来的“四警察”设想和国际安全组织揉合起来，在已有的国际反***联盟的基础上，建立一个常设的国际安全组织——联合国。
考虑到眼前美、英、苏三家鼎立局面，为保证美国在未来的联合国中的优势地位，罗斯福认为有必要预做安排，即为美国寻找一个可靠的支持者。他选中了中国，因为中国国民党政府向来奉行亲美政策。虽然中国现在还不具有大国地位，但罗斯福相信，美国可以帮助它取得这一地位。
当1943年莫斯科外长会议讨论《普遍安全宣言》时，美国国务卿赫尔对苏联外长莫洛托夫说：“我的政府认为，中国已经在世界范围内作为四大国之一进行战争。对中国来说，现在如果俄国、大不列颠和美国在宣言中把它抛在一边，那在太平洋地区很可能要造成可怕的政治和军事反响。”
莫洛托夫承认赫尔言之有理，于是通过外交途径商定，由中国驻莫斯科大使傅秉常受权与三国外长一起在宣言上签了字。一个多月后，中国领导人蒋介石又作为大国首脑与罗斯福、丘吉尔举行了开罗会议。这样，中国在名义上就成为“四大盟国”之一。
罗斯福关于建立联合国的构想很快取得了英、苏两国的赞同，并且出现了最初的联合国组织，这就是1943年11月由美牵头建立的“联合国救济总署”（简称“联总”）。它的任务是“向受战争破坏地区的人民提供衣、食、住、行、医疗”等方面的援助和服务，以创建一个“更加稳定的世界”。联总的成立及其活动，为以后联合国的建立提供了经验。美国很快就控制了总部设在华盛顿的联总，显露出世界霸主之相。罗斯福甚至未与各成员国商量，就任命美国人赫伯特·莱曼为联总首脑，各国只好接受即成事实。
实际上，尽管英、苏赞成建立联合国但在这个国际组织的某些细节上并不取得完全一致。罗斯福也意识到了这一点。
1943年12月，三巨头在德黑兰聚会，主要商讨开辟欧洲第二战场问题。罗斯福决定利用这一机会，先争取三大国在原则问题上达成协议，而把具体分歧留待以后去解决。他知道，一旦涉及具体问题，丘吉尔和斯大林都不好对付，但如果他能诱劝他们表态支持某些基本的原则，那么一旦签订和约，现在他们所作的那些笼统含糊的承诺，到时候就会发挥某种杠杆作用。
这些基本原则是：新的国际组织以各国人民自由平等为基础，将比过去的国际联盟更具备强制性的有效手段，它要像警察部队那样，迅猛地扑灭战争的星星之火。
斯大林和丘吉尔热烈赞同这样一个联合组织，大家一致同意罗斯福竭力坚持的基本原则。于是在《德黑兰宣言》中有了下述文字：
“我们充分认识到我们以及所有国家负有创造和平的无上责任，这种和平将获得全世界绝大多数人民大众的拥护，并在未来的许多世代中排除战争的祸患和恐怖。”
“我们将寻求所有致力于消灭暴政的人民的国家之合作和积极参加……我们随时欢迎它们自愿加入到这个民主国家的世界大家庭中来。”
德黑兰会议后，美国加紧为联合国的成立做具体准备。此时，美国财政部长亨利·摩根索向罗斯福提交了一份意义深远的计划，建议成立国际金融组织，促进美国外贸，避免1929年经济大危机重演。罗斯福看到该计划使他的战后世界蓝图更加完善，欣然接受。
在美国的积极倡导下，1944年7月1日至22日，来自44个国家的代表在美国新罕布什尔州的布雷顿森举行“联合国货币金融会议”。会议通过的《最后决议书》规定，建立以美元为中心的世界货币体系，即各国货币直接与美元挂钩，保持固定汇率，可按35美元等于1盎司黄金的比价，随时在美国兑换黄金。为此，会议成立了“国际货币基金组织”及其附属机构“国际复兴开发银行”（又称世界银行）。由于美国认购了世界银行91亿美元资本中的31。75亿，并拥有基金组织中1／3的表决权，因而从一开始，美国人就从人事和资金上完全控制了这两个机构。
接下来，四大国的外交代表于1994年8月至10月在华盛顿的敦巴顿橡树园召开会议，讨论建立联合国的具体组织事宜。美国国会两院也已分别通过了康纳利决议案和富布莱特决议案，保证支持美国参加战后国际组织。
为了营造四大国亲密和谐的会议气氛，罗斯福在白宫举行的欢迎会上发表了即席讲话。他说：“这种会议常使我想起一位名叫阿尔弗雷德·Ｅ·史密斯的先生的老话。此人当过纽约州长。他对解决劳资之间的问题是非常得心应手的……他说，如果你能把各方请进摆着一张大桌子的房间，让他们脱去上装，把脚翘到桌子上，再给他们每人一支上等雪茄，那么你总能使他们谈到一块去的……你对熟悉的人怎么恨得起来？……我知道你们就是本着这种精神来工作的。”他希望四大国成为朋友，“把脚翘到桌子上”。
在敦巴顿橡树园会议上，四国就联合国组织的总形式和许多具体细节都达成了一致。会议通过的《关于建立普遍性国际组织的建议案》，规定了联合国组织的宗旨与原则以及联合国大会、安全理事会、秘书处等重要机构的组织权限。但在安理会的否决权问题上，美苏发生了严重分歧。苏联坚持要求保证常任理事国的绝对否决权，美国则认为，作为当事一方的常任理事国不能否决有关讨论和行动。苏联还担心联合国大会中会形成以美国为首的美洲集团和英联邦集团，因而提出接纳苏联16个加盟共和国同时成为联合国成员国，对此，美国以自己有50个州亦应有50个席位予以反驳。这两个问题最后未能达成协议。
1945年2月，美英联军和苏联红军开始从东西两翼向德国腹地进攻，德国***的寿命危在旦夕。随着军事胜利的到来，三大国尽快达成战后安排显得格外重要。
作为联合国组织的总设计师，罗斯福的心情更为迫切。然而现实的问题是他必须找到排除最后障碍的办法。他仔细分析了他的两个对手，觉得他们都不会轻易放弃自己的民族利益。由此他意识到，绝不可能把旧世界的一切推倒重来，用全新的材料去建筑国际大厦。相反，只能在一个被毁坏的文明世界的废墟上动工，清除那些无用而碍事的瓦砾，利用留存下来的完好结构，这里补上一些砖瓦，那里安上一个新拱门。想通了这个道理，他决定作出必要的妥协。
1945年2月4日至11日，三巨头在苏联克里米亚半岛的雅尔塔再次聚首。这次会议经过各方共同努力，在下述问题上达成一致：关于大国否决权问题，三国同意，安理会常任理事国不论是否当事国，对实质性问题均有否决权；关于代表席位问题，苏联撤回在联大拥有16个席位的要求，美英则同意白俄罗斯和乌克兰拥有联大的正式代表权；关于托管地问题，美国同意，联合国托管范围仅限于战败国的殖民地，国联的委任统治地和自愿交由联合国托管的地区，不再坚持原来的所有殖民地都交联合国托管的主张，从而满足了英国的要求。
会议还决定于4月25日在美国旧金山召开联合国成立大会。至此，有关联合国组织的问题终于得以妥善解决。
然而就在旧金山会议召开前夕，1945年4月12月下午3时35分，罗斯福停止了痛苦的呼吸。一代伟人罗斯福却因心血耗尽而猛然长逝，他终于未能亲眼看到他精心设计的联合国组织的诞生。
罗斯福总统的遗体运回华盛顿后，并没有像以前的林肯总统和后来的肯尼迪总统的遗体那样，放在国会大厦圆形大厅供人瞻仰。他生前不希望那样做，他的遗愿得到了尊重。
富兰克林·罗斯福逝世的消息，迅速地传遍了全世界，反***国家的人民都沉痛地悼念他。斯大林、丘吉尔和其他国家的领导人纷纷发来唁电，表彰这位伟大的政治家在反***战争中所做出的杰出贡献。
富兰克林·罗斯福虽然没有看到反***战争的最后胜利，虽然没有让画家完成他所希望的水彩画像，但是，他可以死而无憾了。在他逝世25天后，作恶多端的德国***宣布无条件投降。在他逝世3个多月后，日本***也投降了。他的画像虽然没有完成，但是在世界人民心中却树起了一座丰碑。人民，爱好和平的人民，将永远怀念他在这一伟大战争中所作出的历史功绩。
富兰克林·罗斯福的勇敢顽强、不向任何困难挫折低头的品质和独立自主、维护和平的正义绩业，使他进入了世界名人的行列。