秦王政消灭了嫪毐和吕不韦两大势力，掌握了秦国的全部政权的时候，秦国已成为七国中最强大的国家了。他所统治的地方，不仅囊括了西半部的大半个中国，还深入到中原地区。像韩、魏两国，实际上已经处于秦国的三面包围之中，秦国兼并六国的客观条件已经成熟了。
公元前230年，秦王政觉得一切都准备好了，便开始向东方六国展开了大规模的进攻。很快，弱小的韩国被灭。
第二年，他又派出老将王翦率领几十万大军去进攻赵国。赵王命令大将李牧率军抵抗，李牧是一个富有经验的老将，曾多次打败秦军的进攻。他团结将士，森严壁垒，严加防守，拒不出战，使王翦很难下手。在两军相持不下的时候，赵王迁却听信了早已被秦收买了的内奸郭开的“李牧蓄谋造反”的诬告，杀了李牧，改派赵葱做大将。不久王翦大败赵军，一举攻战了邯郸。
赵王迁只好向秦国投降。他的儿子嘉带领几百人马逃到代郡（今河北省蔚县），自立为代王。紧接着，王翦又率大军北上去攻打燕国。燕国的太子丹为了挽救国家的危亡，派荆轲去刺杀秦王，荆轲刺杀未成，反被肢解而死。公元前226年，王翦大败燕军，攻破了燕的都城蓟。燕王喜只好将都城迁到辽东去。
攻打楚国，秦王政开始不听老将王翦之言，错用了年青而又轻敌的将领李信。李信深入楚境后还没来得及和副将蒙恬会师，就遭到楚军的伏击。秦军被拦腰斩断，首尾不能相顾，一败涂地。李信大败的消息传来，秦王从盛怒中逐渐冷静下来。当即决定，亲自去频阳，请老将王翦出马。秦王政到了频阳，见到王翦，行咎自责，恳请王翦率兵出征。王翦见秦王态度诚恳，便带领60万大军出征。秦王政亲自在水边设宴为王翦饯行。
王翦进军到楚国边境，楚国调动了全国的军队来抵御。但是秦军只和楚军遥遥对峙，深沟高垒，并不出战。楚军屡次挑战，王翦却令全军好好休息，坚守不出，养精蓄锐，以待战机。楚军因为秦军多日不肯出战，锐气渐消，楚军大将项燕领军全线东撤。王翦抓住这个战机，在一个晚上，突然发布命令向楚军出击。早就憋足了劲的秦国大军，打得楚军措手不及，四处逃散。王翦乘胜追击，杀死了楚将项燕。公元前223年，王翦率军攻占了楚国都城寿春（今安徽省寿县西南），灭了楚国。
与此同时，秦王政陆续派兵去平定魏地和燕地。公元前225年，王翦的儿子王贲领兵攻破魏都大梁，灭了魏国。公元前222年，王贲又率军远征辽东，俘虏了燕王喜。接着，又回师攻代，俘虏了代王嘉。至此，燕、赵两国也彻底灭亡了。
最后，只剩下一个齐国了。齐国本来比较强大，可惜齐王听信了已被秦国收买了的内奸后胜的话，不但不援助其它国家抗秦，而且本国也没做防备。秦兼并了五国之后，齐王才急忙派兵去防守西部边界，可是已经来不及了，公元前221年，王贲率军进入齐的都城临淄，齐国没有任何抵抗，就向秦军投降了。
这样，秦王政从公元前230年到公元前221年，用了十年时间，先后兼并了韩、魏、燕、赵、楚、齐等六国，建立了中国历史上第一个统一的多民族的封建中央集权国家。