陆德明是苏州人，生年大约在陈朝初年。他师从著名学者周弘正，学习经史。三国两晋南北朝时期，儒家一统天下的学术格局被打破，玄学盛行一时，道教和佛教发展迅速，一些儒家学者也杂采道家、佛家的观点，著书立说。魏晋玄学是儒家唯心学说的一个变种，又融合了老庄哲学，二者互为表里，出现了许多儒学新解。南北朝时期，佛学也借玄学盛行之势，广为传播，各地、各统治集团都有高僧，除了周武帝反对佛道以外，其他统治者都礼重佛教，南朝梁武帝萧衍尤其虔诚，以护法人自居，亲自登坛讲佛经和《周易》、老庄学说。道教也借鉴佛教的一些教理和戒规及组织形成，广为传播。许多帝王名士，都持孔、老、释殊途同归之说。三教融合的趋势中又有互相排斥，互相竞争的因素，形态比较复杂。宋文帝立儒、玄、史、文四学，主儒学的雷次宗、主玄学的何尚之同时又是佛教徒；另一方面，一些学者却抨击佛、道，要求限制。
在这样丰富而纷乱的背景下，陆德明所学的大概是以儒为主，兼通释、道。他善谈玄理，这在当时很吃香，是个奢侈的爱好，或者也可以当作很好的职业，陪达官贵人们不着天不着地地扯一通，绝对饿不着。不过，陆德明没陆德明长于辩论有把它当职业。陈宣帝太建年间，太子陈叔宝召集四方名儒，齐集承光殿，进行学术交流活动。陆德明当时才二十岁，也欣然参与。国子祭酒徐克，仗着自己职位高、口才利，在台上大讲特讲，口若悬河，讲得别人都不敢插话，把讨论会开成了一言堂。陆德明初生牛犊不畏虎，和他展开辩论，一场舌战下来，获得了全场称赞。于是，陆德明成了始兴王陈叔陵的国左常侍，之后又升迁为国子助教。
多亏他离开陈叔陵，要不然在太建十四年那场政变中很难幸免。这一年正月，陈宣帝病重，召太子陈叔宝，始兴王陈叔陵、长沙王陈叔坚入内侍候。陈叔陵有杀兄夺位的打算，对典药吏说：“切药刀甚钝，可砺之！”宣帝死后，太子陈叔宝俯伏哀哭，陈叔陵却让手下人取剑。手下人不知道他要干什么，就取来朝服上佩带的木剑给他，陈叔陵大怒。陈叔坚觉得事情不对，就跟在后面看他要干什么。只见陈叔陵走到陈叔宝身后，抽取药刀照陈叔宝的脖子猛砍，将他打昏在地。太子的母亲柳皇后来救，也被他斫翻。太子的乳母从后面抓住陈叔陵的肘部，太子乘机站起，挣脱。陈叔坚用手卡住陈叔陵的脖子，夺了药刀，把陈叔陵挤到柱子前，用他自己的袖子绑了。陈叔陵劲儿大，挣断袖子，突围出去，召集部属，又把犯人放出来当战士，又召诸将，只招到一个王伯固。就这样凑合起一千人马，发动政变。
柳皇后派人召大将萧摩诃，陈叔陵也派人去见萧摩诃，劝他支持政变，并许诺事成封为高官，萧摩诃老谋深算，提出要陈叔陵派心腹将领来才肯从命。陈叔陵果然派了两名亲信，萧摩诃将他们斩首示众。
陈叔陵知道大事不妙，把自己的七个宠妾沉入井中，领兵出逃。部下弃甲逃命，陈叔陵被杀，王伯固死于乱军之中。陈叔陵的儿子们都被迫自杀，左右谋士也都被杀。
陈叔宝即位后七年，陈为隋所灭，陆德明回了老家。隋炀帝即位后，喜欢南朝浮夸粉饰的文风，广召南朝文人，陆德明也被任命为秘书学士。
隋炀帝曾广召四方通晓经学的人士，派陆德明、鲁达和孔褒却和他们辩论。当时来的人很多，但没有人能超过陆德明。因此，隋炀帝又任命陆德明为国子助教。
在隋末农民起义和军阀混战的十年间，陆德明是困在东都洛阳苦度这段时光的。在隋末，洛阳是政治斗争和军事斗争最激烈的地区之一，大业九年，杨玄感在黎阳起兵反隋，李密为杨玄感出了上、中、下三策。上策是直驱入蓟，截断隋炀帝远征高丽大军的归路，与高丽夹击隋炀帝，使之粮尽路绝，不战而降；中策是直取长安，据险守关中，再进一步争天下；下策是就近袭取东都洛阳。杨玄感认为李密说的下策倒是上计，于是集中兵力攻打洛阳。留守洛阳的越王杨侗，隋将唐固守城池，留守长安的代王杨侑又派卫文升驰援，隋炀帝也派将领屈突通等讨伐杨玄感。杨玄感在各路军马的攻击下被迫放弃围攻洛阳的计划，西进潼关，又遭追击，全军覆没，杨玄感军事政变宣告失败。
东都洛阳没过两三年安宁的日子，农民起义的烈火又烧到城下。翟让领导的瓦岗军在战斗中不断壮大，大业十二年，李密也投入瓦岗军中，并劝说许多小股起义军归入瓦岗军。翟让、李密率领瓦岗军攻占洛阳周围的几个大粮仓，声威大振。隋将张须陀在镇压卢明月等人领导的起义军时出尽了风头，在瓦岗军面前却败了个一塌糊涂。大业十三年，李密遣将攻入洛阳外郭，烧掠而去，东都居民都迁入城中，把官府、宫殿和寺庙都住满了。
李密占据兴洛仓、回洛仓，大修工事，兵逼东都。隋炀帝诏令薛世雄、王世充等人攻打李密，薛世雄遭窦建德袭击，兵败后病亡；王世充率军渡过洛水，和李密交战，被李密击败，退回洛阳。
在隋末并起的群雄之中，王世充是一个很特别的人物。此人有些真本事，但做戏的本领更高，除了打仗动点真本事以外，其他事情都是演戏。他出身于下级官吏，好读兵法和算卦一类的书，利口饰非，人莫能屈。大业年间，他任江都丞，兼领江都宫监。隋炀帝巡幸江都时，王世充会巴结，很得隋炀帝信任。隋炀帝派他镇压了几支起义军，都取得了胜利。大业十一年，隋炀帝跑到雁门去玩，被突厥围攻，王世充“尽发江都人将往赴难，在军中蓬首垢面，悲泣无度；晓夜不解甲，藉草而卧。炀帝闻之，以为忠，益信任之。”
王世充在败给李密之后，又演了一出负荆请罪的戏，取得越王杨侗的谅解，给他增兵添将，让还守卫洛阳。
隋炀帝被杀后，元文都等人奉杨侗为皇帝，史称为皇泰主。任命王世充为吏部尚书，封郑国公。元文都还给了李密两个官帽子，挺大的：太尉、尚书令。李密昏了头，戴了这两顶帽子，就按照元文都的意思去打宇文化及，虽得胜而还，但自身的损失也不小。这时，王世充杀了元文都等人，专控朝政。他想趁李密士卒疲倦，战马多死之机攻打李密，又怕人心不一，便装神弄鬼地说梦见了周公，周公指示急讨李密，不讨则兵皆疫死等等，还煞有介事地为周公立祠。骗得人心后，王世充领兵出城，趁李密不备，放火烧了李密军营，李密大败，部下多降，从此一蹶不振。
洛阳城外的围兵解除了，洛阳人的日子却不好过，尤其是陆德明之类的忠于隋朝的官员，王世充得胜后，被升为太尉。他在府门前立了三块牌子：“一求文才学识堪济世务者，二求武艺绝人摧锋陷阵者，三求能理冤枉拥抑不申者。”每天上书自荐的有数百人，王世充亲自接见，却不见任用一个。原来他只不过是认认真真做样子而已。后来，他想取代杨侗作皇帝，便“罗取杂鸟，书帛系其颈，自言符命而散放之。有弹射得鸟来献者，亦拜官爵。”在演完这一出鬼把戏后，王世充即帝位，国号为郑。
坐在皇帝位子上的王世充还是演戏不止，史载：“世充每听朝，必殷勤诲谕，言辞重复，千端万绪，百司奉事，疲于听受。”这位皇帝还好深入基层，骑马上街也不清道戒严，边走边告诉老百姓；多提意见，共评朝政。真的有人上书，却是沉牛入海。
再高明的演技也不能把假的演成真的，许许多多的明白人都看穿了王世充的虚伪。他部下的一个步兵总管就说过：“王公徒为儿女之态以悦下愚，而鄙隘贪忍，不顾亲旧，岂能成大业哉！”骁将秦叔宝先是随张须陀攻李密，兵败后降李密，李密兵败后和程知节降王世充，王世充待他们不薄，但程知节看他成不了大事，对秦叔宝说：“王公器度浅狭而多妄语，好为祝誓，此乃老巫妪耳，岂拨乱之主乎！”于是哥儿俩在出兵时和王世充拉开一段距离，下马拜别道：“仆荷公殊礼，深思报效；公性猜忌，喜信谗言，非仆托身之所，今不能仰事，请从此辞。”然后跃马扬鞭，投奔了李世民。
陆德明一介书生，没有秦叔宝、程知节那样高强的本领，但他对王世充的那几套鬼把戏也是鄙夷厌烦到了极点。偏偏王世充不识趣，又想做一出尊儒好学的戏，让自己的儿子王玄恕拜陆德明为师，还要到陆德明家行拜师礼。陆德明深以为耻，却不敢明着拒绝。好在他博学多才却不是书呆子，也采用了其人之道，给王世充父子也唱了一出戏。他买了些巴豆散喝下，躺在床上。王玄恕刚跪到床下，陆德明就拉肚子，臭不可闻。陆德明一句话没说，便赶走了王玄恕。
李世民攻克洛阳，把陆德明从困厄中解救出来，并礼聘他为秦府文学馆学士。陆德明作学士是轻车熟路，学问上没说的。李世民也让他儿子李承乾跟着陆德明学习，这一回陆德明倒没有故伎重演。随后陆德明又作了太学博士。有一次，唐高祖李渊亲临太学，大儒徐文远讲《孝经》，惠乘和尚讲《波若经》，道士刘喜讲《老子》，陆德明给他们提问题，反驳他们的观点，他们都处在下风。可见陆德明在儒学、佛学和道家学说几个方面都有深厚而独特的造诣。
唐太宗即位后，陆德明又作了国子博士，被封爵为吴县男，但时间不长他就去世了。他著有《经典释文》三十卷，《〈老子〉疏》十五卷、《〈易〉疏》二十卷，研究对象还是包容了儒、道两家。唐太宗后来读了《经典释文》，再三称赞，还赐其家束帛200段。