卡利卡特的阿拉伯商人最多，加上当地居民多为穆斯林，他们似乎有左右朝政的力量。阿拉伯商人很快就意识到来者不善，葡萄牙人将会是自己在商业上的可怕的竞争对手。不久，葡萄牙人在非洲东海岸的暴行也传到了卡利卡特，在阿拉伯商人的煽动下，王公考虑到自己的利益(大宗的阿拉伯商人所交的关税)和当地穆斯林的影响，决定对达·伽马的要求不予理睬。5月30日，当达·伽马第三次谒见王公时，王公的态度极为冷淡。达·伽马碰了一鼻子灰，只好带着随员沮丧地回到舰队停泊地。此时，天气已黑，海面卷起一阵疾风，掀起很高的浪头。达·伽马坚决主张所有葡萄牙人都回舰队去，但随同而来的王公官员借口风大不赞成这样办，次日清晨，他还不同意拨给达·伽马一行船只，反而建议要大船更靠岸近些。此举引起达·伽马的怀疑，并予以拒绝，结果达·伽马的住所被围，他本人及随员都当了俘虏，失去了行动自由。城内的阿拉伯人更是趾高气扬，声称要把他们统统杀死，幸亏王公派出的看守保护了他们。6月2日，达·伽马同意卸下一部分货物在岸边后，才获准乘小船返回舰队。
由于葡萄牙人的货物没有什么值钱的东西，引起了当地阿拉伯商人的嘲笑，不过王公准许这些葡萄牙人在卡利卡特的街道上零售他们的货物。虽然每天前来问津的顾客不多，更没有做上大宗买卖，但经众多水手两个月的努力，还是用他们带来的货物换取到了一些香料、肉桂和宝石等贵重的物品。到了8月，有些货物还没有完全脱手，而水手们想家的情绪越来越强烈，卡利卡特的环境也越来越不利他们呆下去。此时，达·伽马看到印度的新航路已打通，买卖也做了，主要目的已达到，就决定准备启程回国。
启程之前，达·伽马派代表去见卡利卡特王公，要求王公准备一份厚礼送给葡王。王公不仅拒绝了达·伽马的无礼要求，反而要求葡萄牙人缴纳一笔高额关税，否则他们休想离港。达·伽马心急如焚，但灵机一动，决定用扣押人质和武力逼迫王公就范。几天以后，达·伽马邀请一个当地名流代表团来舰队参观，然后把他们全部扣为人质(其中包括卡利卡特的6名权贵)，并威胁王公说，如果不让离港，他们就把这些人质带走，甚至处死，且扬言以后要对卡利卡特进行报复。王公被迫释放了被扣留的葡方代表，同意他们免税离港，并表示愿与葡萄牙建立商业往来，但仍扣压着达·伽马一行留在岸上未卖完的货物。达·伽马也只释放部分人质，声称货物全部上船，他就全部放人。王公不甘心受辱，故意拖延时间，暗中却联络其它领邦力量，准备共同对付葡萄牙人。然而，这点诡计怎么能瞒过达·伽马呢，他立即召开船长会议，决定马上启程回国。
1498年8月29日，达·伽马带着香料、宝石和被扣留的印度人质，踏上了归国的航路。归途也一样充满艰难险阻，特别是在印度洋上，由于伊本·马德内德在卡利卡特神秘失踪，没有了领航员，航路不熟，这时东北季风尚未形成，印度洋上风平浪静，航速缓慢，行驶在今索马里沿岸时，还不断遭穆斯林海盗的袭击。坏血病猖獗，淡水和新鲜食物奇缺，人员损失严重，死亡数十人，活着的也浑身无力，甚至懒得赶跑爬在脚底下的老鼠，每逢海盗袭击，都要付出很大努力才能把他们赶走。1499年1月，船队终于再次来到了马林迪，和上次一样，他们又受到热情友好的招待。在此，船队作了调整，圣拉斐尔号破坏严重，达·伽马下令将它烧毁，其船员分配到其他两船上。
以后的航程基本上一帆风顺，在佛得角附近遇风暴，船队被打散，比利号在船长凯尔奥指挥下，于1499年7月10日率先返回里斯本，旗舰于8月初抵首都。达·伽马为照看病重的哥哥保罗在亚速尔群岛上岸，后来，保罗死在岛上，达·伽马料理完保罗的丧事，于8月底赶回里斯本。
达·伽马的归来受到国王和举国上下的欢呼，他被当作英雄看待。葡王授予他“印度洋海军上将”的称号，并赠给大笔财产，年富力强的达·伽马可谓是名利双收，春风得意。然而，出发时的170多人只回来了55人，就在宫廷狂欢乱舞时，在海边简陋的房子里却传来阵阵痛苦的哭泣声，他们的儿子、丈夫现已永远沉睡在那遥远而不知名的海底。他们也是印度新航路的开辟者，但作为无名英雄却无法分享一点荣誉和财富，只有胜利者和幸存者是最幸福的，他们不但拥有自己的，而且还占有了本该属于死者的荣誉和财富，若是死者地下有灵，不知如何感想。据说船队带回来的宝石和香料转手出售后，获利是其成本的60多倍。难怪寻找印度新航路吸引着欧洲人这么大的兴趣。
达·伽马归国不久，为了巩固新发现的航路，并利用它谋取高额的商业利润，葡王又派了一支庞大的舰队前往印度。舰队所带回的香料、宝石再次获得巨额利润，但匍萄牙水手在卡利卡特遭到了穆斯林的袭击，40多人被杀。
为了复仇，1502年初葡王曼怒埃尔一世再次派达·伽马统辖一支混合舰队，远征印度。此行的目的已不再是纯粹的探险和做生意了，而是带有殖民掠夺的性质，不但要扫除沿途的任何反抗势力，而且还要打垮印度洋上的阿拉伯人和印度人的舰队，远征舰队由三部分组成：达·伽马亲率一支由10艘大船组成的主力舰队直扑印度；他叔父苏雷特指挥的分舰队担任截击阿拉伯海中阿拉伯船只的任务；另一支分舰队由他侄儿伊斯瓦指挥，停泊在印度西海岸，保护在那儿的葡萄牙人商站。
4日，达·伽马的舰队出发了，一路上耀武扬威，杀气腾腾。那些曾对葡萄牙人表示不友好的港口和城市纷纷遭到达·伽马的报复，或出赎金，或被炮击。到达马林迪后，达·伽马改变以往的航线，不直接穿过印度洋，而改为更靠近岸航行，10月初抵达印度西海岸，达·伽马-伙在这里犯下了令人发指的罪行。10月11日，匍萄牙人在果阿附近的海面上捕获一艘驶往卡利卡特的阿才拉伯商船，船上载有300多从麦加朝圣回来的穆斯林。达·伽马下令把船上财物抢劫一空，将船上的男女老少统统关到封闭的船舱里，然后放火焚船，绝大部分人被活活烧死，仅有20名男童免遭毒手，殖民者的凶残暴露无遗。许多年后，一名曾参与此事的水手回忆当时的惨象时还感到不寒而栗。10月30日，舰队抵卡利卡特港，当地王公看到这支可怕的舰队，吓得惊慌失措，立即派代表向达·伽马表示友好，并保证赔偿葡萄牙的一切损失，严惩袭击葡萄牙人的祸首，但傲慢的达·伽马蛮横地拒绝了这一请求，当天下午，达·伽马下令把38名上船送土产的印度渔民抓起来，倒挂在桅杆上，将他们活活吊死，然后，惨绝人寰地把他们的手、耳、鼻子和头一起砍下，装进舢板，抛入大海。王公派出的和谈代表也未逃脱厄运，他的双手、耳朵和鼻子被割下后，挂在其脖子上，被用舢板送到岸边，达·伽马觉得还不解恨，又下令炮轰卡利卡特，封锁其港，然后自己率部分舰只南下柯钦，与当地统治者签订了不平等条约。1503年2月29日，达·伽马率满载香料、黄金和宝石的船队踏上归途，10月11日抵里斯本。
达·伽马这次远征除带回大量财物之外，还与印度一些港口城市缔结了通商条约，为以后葡萄牙在印度建立商业据点和殖民地奠定了基础。葡王对他取得的成果非常满意，给了他莫大的特权和荣誉，并封他为伯爵。嗣后，这位“印度洋海军上将”在环境优雅的埃武拉郊外别墅里养尊处优，过了近20年悠闲宁静的日子。
1524年，瓦斯科·达·伽马第三次出山，被国王若奥三世任命为葡属印度总督。这时的葡萄牙已在印度西海岸拥了果阿、柯钦、第乌等好几处殖民地，但由于殖民者的贪婪和腐败，更由于殖民制度的残酷剥削和压迫，葡属印度据点摇摇欲坠。眼看葡萄牙苦心经营的“东方帝国”即将崩溃，此时此刻国王又想起了经验丰富、手段残忍的达·伽马，希望他能用铁的手腕挽救葡属印度的命运。
4月初，达·伽马再次率舰队远航印度。此番航行很顺利，但到达印度海岸北纬17度14分左右时，突然发生强烈的海底地震。顷刻间，平静的海面巨浪滔天。水手们被这突如其来的凶兆吓呆了，然而老练的达·伽马却对他的船员们说：“伙计们，你们看，大海也在我们面前发抖了。”
9月中旬，舰队到达果阿，达·伽马举行了隆重的入城仪式，宣布自己为印度总督，集立法、行政和司法权于一身，并着手进行纪律整顿。他身体力行，自己首先拒绝依照惯例收取礼物。他深信，严格的纪律、严肃的执法和严厉的惩罚是能够整顿好殖民地秩序的。
刚上任几天，达·伽马就发现一些贵族军官私售军火给阿拉伯人，而且还发现前任总督严重的舞弊行为。达·伽马采取了坚决、毫不留情的措施，严惩了违法的军官，逮捕了前任总督，并将其押解回国。达·伽马的治理整顿很快就产生了效果，果阿混乱秩序有了显着改变。但达·伽马已心劳日拙，病入膏肓。他头上的恶性肿瘤，在印度炎热气候的催化作用下，最终要了他的命。1524年12月24日，瓦斯科·达·伽马在印度柯钦去世，终年64岁。
严格地说，达·伽马是开辟了直达印度的航线。但发现印度在地球上存在的人绝不是这个达·伽马，就象哥伦布到达美洲一样。在他们之前，许多人先他们而到达了印度和美洲，但是，开辟美洲航线和印度航线的桂冠，仍然当之无愧地落在了他们的头上。