他联络关东各地豪族，围攻后北条氏的主城小田原，次年（ 1561 ），上杉谦信在镰仓鹤冈八幡宫正式继承关东管领之位，更名上杉政虎，这也得到了日本天皇和幕府将军的认可。正在谦信摩拳擦掌打算大干一场的时候，在越后周边的甲斐国的武田氏重新兴起。 1553年，武田氏家督武田信玄进攻谦信的北信浓，北信浓的豪族村上义清不是信玄的对手，一路丢盔弃甲，在这种情势之下村上家派使者向越后求救，提出以北信浓高井、水内等四郡，以及村上义清所保有的小块越后领地作为酬谢。上杉谦信于是派手下猛将柿崎景家统率本部进入北信浓，与武田军对战，是为第一次川中岛合战，此后，武田信玄和上杉谦信这一龙一虎终于正式较上劲了。
柿崎景家初战取胜，但很快就中了武田军的埋伏，几乎全军覆没，与村上义清等豪族一起仓皇逃回越后。上杉谦信这才发现武田信玄并非草包，有两把刷子，于是抓紧时间对武田氏兵法谋略展开广泛、深刻的研究。在吃透了信玄的用兵之道后， 1555年谦信亲自统领大军，发动了对川中岛地区的攻略。初战告捷，打得武田信玄不敢出战，两军对峙竟长达二百余日，最终由于骏河守护今川义元的从中调解，各自罢兵而去。此后，双方打了几次川中岛合战，大都是稍一接触，便长期对峙，随后各自撤兵，已经成为模式，乏善可陈，关于几次川中岛合战的情况在上面的章节已经提到了，在此不再赘述。值得一提的是，在第四次川中岛合战之中，谦信最早使用了自己发明的“车悬阵”。车悬阵，顾名思义，即把各路骑兵像车轮一样卷起，蓄势待发。当主将找到敌人阵形中的弱点后，车悬便展开，从弱点侧翼突入，像一把圆刀切入敌阵，并对其实施源源不断的骑兵冲击，直至敌人溃散。
这个阵势往往在两军对阵之际锐不可当，武田信玄也在这次川中岛合战中吃其大亏。眼见与武田信玄的正面交锋占不到便宜，谦信便收兵回国。但是回国之后，谦信看到家臣间的领土纷争不绝，缺乏治理国家之才的谦信被各种诉讼纠缠得心灰意冷，便于弘治二年（ 1556）在写下了“功成名就，急流勇退”这段话之后，宣告隐退，打算到一个安静的地方出家，过一下平淡的生活。这一突如其来的举动晴天霹雳般地令家臣大吃一惊，一下子慌了神，他们极力恳请谦信复出，谦信便趁机要求诸将提交联合署名的起誓文书，并向春日山城送出人质之后，谦信从此复出。有人说，谦信的这个隐退可能只是一种计谋，目的在于强化自己对于家臣的统治。但是无论如何，在内忧外患面前，这出苦肉计式的隐退戏的确带来了强化家臣集团统治的好结果。武田信玄与上杉谦信二人把一生过多的时间都耗费在信浓进行的日久天长的拉锯战上，错过了进取天下的大好时机，在这个时候日本又兴起了织田信长这一股势力。
元龟二年（ 1571 ），为了共同对抗新兴的势力织田信长，老对手武田信玄在与北条氏政重新结好后，攻织田信长的盟友德川家康，而与此同时，织田信长与谦信缔结了同盟，谦信出兵信浓长沼，遥相声援德川家康。次年 4月，武田信玄突然病死于进京途中。信玄死后，谦信与信长虽然还保持着表面上的友好，但决裂已只是时间问题。信长消灭室町幕府之举使谦信认定信长是天下动乱的祸首，而被驱逐的将军足利义昭也请求谦信进京再兴足利家。谦信随即率三万人迎击织田军。织田军已在手取川前背水列阵，且人数占优，但闻知谦信亲自统兵前来时，竟畏其名而战意尽失，乘夜撤兵。
谦信随后追击，正好手取川涨水，织田军难以回渡，顿时混乱，在谦信的猛攻之下溃不成军，织田的许多精锐都被赶到河中活活淹死。至此，织田氏与上杉氏的第一次正面交锋以惨败告终。显然在武田信玄之后，天下再也没有谦信的对手，不过因为越后后方的北条氏有所动作，得胜后的谦信没有乘势进兵，而是退回了越后。第二年 3月，谦信下达了关东征讨的总动员令，决心与织田信长决一雌雄，信长得到消息之后惊惶不已，若以实战而言，信长绝非谦信敌手。然而不幸的是，在即将出阵的前几天，谦信突然昏倒于厕所，并失去知觉，不久便去世了，一代枭雄就此撒手人寰。织田信长真是走了狗屎运，上天先后带走了他的两大劲敌武田信玄和上杉谦信。
从 1548年，谦信成为长尾家家督开始，他以出色的能力统一了越后，此后努力恢复室町幕府的旧秩序，与南方的武田信玄，东南的北条氏康多次作战，其中与武田信玄的五次川中岛合战，与北条氏康的关东出阵——小田原攻防战都是日本军事史上的著名战例。谦信深通韬略且勇猛善战，从小就师从智将宇佐美定满，学习越后流兵法，并将其发扬光大，与武田信玄的甲州流兵法并称一时瑜亮。其实说来，在战国的杀伐之中，谦信可以说是一个例外。他是战国时代逐鹿中原的一方霸主，但是他不单单是一个赳赳武夫，而且非常具有人格魅力，这似乎与血腥气息很重的战国乱世格格不入。
谦信虽然战无不胜，被誉为“越后之龙”、“战国最强的武将”，却信奉慈悲为怀的佛教，他自称是佛教的战神毘沙门天的化身，他的军旗是“毘”字战旗。而且他非常忠义，例如，在老对手武田信玄死后，他感到非常惋惜，当时有手下家臣向他进言趁信玄的继承人胜赖立足未稳之时，收复信浓，但是谦信不愿乘人之危，拒绝采纳这个意见，后武田胜赖违背信玄“死后三年不可出战”的遗言，强行出兵，在长筱惨败于织田、德川，元气大伤，越后诸将复请乘虚进攻武田，谦信以同样理由未准，至死不曾为难武田胜赖。所以，后来的日本武士都把谦信尊奉为战神，就如中国的关羽一样，武功不见得是天下第一，但是只要有德行，就能成为神一般的人物。而且他也非常喜欢诗词歌赋，有很高的文化修养。
日本的一本权威历史著作在谈到谦信的时候说道：“在杀伐无常，狂争乱斗的诸国武将中，上杉谦信以尊神佛、重人伦、尚气节、好学问的高节之士见称，令人感到不愧是混乱中的一股清新气息。”显然谦信配得上这个评价。由于上杉谦信这个顶天立地的好汉子居然不近女色，而且终身未娶，所以历史上有人怀疑他是女性，甚至在日本人开发的一个战国游戏之中直接把谦信设置为女人，俨然是日本的花木兰。例如，有些人认为根据史料记载上杉谦信有奇特的生理周期。上杉谦信这家伙有个很怪的病，就是每月 0日前后都会腹痛，因此不能骑马，好几次还因为这个原因，取消了军事行动，关东出阵的时候，上杉军已经把北条打得命悬一线，6月 日，上杉忽然腹痛而撤退回廊桥城。这在日本史书里记载得清清楚楚，令人不自觉地想起传说中每个月都来例假的女性。有的人甚至更过分地认为，上杉谦信死于血崩，死于妇人病，而巧合的是谦信正是死于 10日前后。最为令人怀疑的是谦信遗骨移葬之谜。丰臣秀吉称霸时期，上杉家的家主上杉景胜接到了秀吉一道命令，被迫离开多年称雄的越后，转封会津。
后来，关原合战以后，德川家康当政，家康一道命令，上杉家又被转封米泽。非常奇怪的是，每次搬迁，上杉家都要把谦信的墓掘开，取出盛放谦信遗骸的壶，一起带走，到新领地后再重新入葬。我们都知道，在古代讲究入土为安，按照习俗，祖先的坟墓是不能轻易动的。在德川幕府时代，幕府将军特别喜欢在继承问题上找碴儿借机废除自己碍眼的地方大名，每一次搬家都要带着上杉谦信的遗骸，显然谦信遗骸中有着不可告人的秘密，据此有人猜测其中的秘密就是谦信是个女儿身。
当然，谦信还在其他一些方面令人生疑。比如他的书法很秀气，与武田信玄刚健强劲的书法恰恰形成对比，这种纤细阴柔风格，完全不像出自一个八面威风的战将之手。因此，到底是要称呼上杉谦信为他或者是她，这也许将永远伴随上杉谦信而深埋于地下，成为一个难解之谜。最后的武士——今川义元在中国春秋时期有一个宋襄公，他是春秋五霸之中最为悲哀的一个人物，在所谓“春秋无义战”的春秋末期，他仍然固执地持守周礼规定的一些交战规则，不打老人和孩子，不杀俘虏，不在没有作好战争准备的时候袭击敌人，可以说宋襄公是乱世中的一个君子，他的对手楚国人却正好利用这一点击败了他。其实在日本战国时期也有一个像宋襄公那样的君子，此人就是有“东海道第一弓取”之称的今川义元（所谓“东海道第一弓取”，不是说义元射术高强，“弓取”在日语中经常被用作大名的一种称呼，意思是东海道实力最强的大名）。
提起今川义元很多人可能都会不屑一顾，因为今川义元在桶狭间的大意失荆州成就了后来的战国霸主织田信长，但是如果我们能够进一步了解今川义元，我们就会发现对义元的这个偏见并不公允。今川氏据说是日本历史上著名的源氏家族，而且也是当时的室町幕府将军足利氏的同族，世代担任骏河守护一职，并且占据了附近的远江国。义元出生于永正十六年（ 15 19），幼名芳菊丸，义元的父亲是今川氏的家督今川氏亲，母亲是氏亲的正室寿桂尼。
由于战国时期的守护大名为防范出现与兄长争夺继承权的情况，大都学习幕府将军足利将军家的惯例，家督的儿子中除了嗣子以外，其余都出家修行。今川义元自幼入骏府郊外善德寺修行，法号梅岳承芳，在寺院里他师从很有文化品位的名僧，也是他后来的军师龙崇长老（太原雪斋）。由于接受的是贵族式的严格教育，他从小就表现出了非常高的艺术细胞，他除了熟悉兵法战阵之外，还喜欢附庸风雅，尤其喜欢当时日本上层社会流行的诗歌和茶道。佛家讲究业报，有因必有果，义元的宋襄公氏的遭遇可能是与他受到的这种贵族式教育有关。他非常仰慕日本的京都文化，时时处处模仿京都文化，穿直衣、戴乌帽、涂黑齿、描蝉眉、抹脂粉、召开诗会等。有时候他这种所谓的外国的月亮比较明的心理甚至达到了病态的地步。
例如，当时京都的贵族之中流行娈童，用现在的话说就是猥亵儿童，这是一种非常病态的行为，对此义元照单全收。为此他甚至在骏河兴建临济寺，只是为了利用骏府在禅宗文化传播中的地理优势，来满足自己对娈童的癖好。正所谓“楚王好细腰，宫中多饿死”，只要上面的人喜欢了，下面的人就会千方百计地去迎合，今川义元以寺院为伪装，行娈童之实的行为影响到骏河人，导致骏河人普遍将相貌尚可的男童送入临济寺去接受寺庙僧侣的调教与打扮，期望有一天能够得到临幸，以便能够飞黄腾达。在父亲死后，义元的兄长氏辉继任为第八代家督，氏辉即位时年仅十四岁，许多事务均由生母寿桂尼代理。
多年的媳妇终于熬成了婆，好不容易到了氏辉亲政的年龄，可是即将亲政的氏辉在天文五年（ 1536）暴毙，年仅二十四岁，氏辉没有子嗣。这时候问题就出现了，今川家偌大的家业该交给谁呢？这时候摆在今川家面前的选择有两个：一个是在花仓村遍照光院出家的玄广惠探，还俗后名良真；另一个是在富士善德寺出家的义元。两个继承人其实都算是合理的，良真年长于义元，按年龄顺序应当由良真来继承，但义元是第七代家督今川氏亲的正室寿桂尼所生，属于嫡子，而良真是氏亲的侧室福岛氏所生。而且寿桂尼在义元的兄长氏辉统治时期，长期摄政，已经成功地拉拢起了自己的山头，她有一帮忠实的粉丝，自然希望自己的亲子义元成为后继。