周亚夫也确实不负景帝之望，出兵之后，屡破敌计，屡设奇谋，仅三个月，吴王刘濞被杀，吴、楚叛乱被平定。吴、楚是叛军主力，他们失败后，其余五国也在汉将的进击之下节节败退，没用多久，作乱藩王或是自杀，或是伏诛，七国叛乱很快就平定了。
平定七国叛乱，周亚夫功劳很大，赢得了人们的一致称誉，汉景帝也重用了他。景帝前元七年（公元前150年），周亚夫被擢升为丞相，丞相为文官之长，帮助天子处理各项事务，职位是十分显要的，但弄不好也极容易把自己陷进去，像周亚夫这种性格，绝对干不长久。
首先找周亚夫麻烦的人就是梁王刘武。刘武与景帝同为窦太后所生，是一奶同胞的兄弟，而且只有这兄弟两人。窦太后十分宠爱小儿子刘武，对他“赏赐不可胜道”，刘武自己也往往“入则侍景帝周辇，出则同车游猎”。但就是这样一个人物，却偏偏恨上了周亚夫，这恐怕就栽下了祸根。
梁王刘武之所以恨周亚夫，还是因为公事。当时，周亚夫主持平叛，率领军队开到了河南一带。吴、楚联军正全力攻梁，周亚夫等人分析了形势，认为吴、楚联军锐气正盛，汉军难与争锋，决定把梁交给吴、楚联军，任由他们攻打。梁王向汉景帝求救，景帝也命周亚夫援梁，但周亚夫给他来了个“不奉诏”，而是派骑兵截断了吴、楚联军的粮道。吴、楚联军久攻不下，锐气尽失，又断粮草，被迫找汉军主力决战，周亚夫则深沟壁垒，养精蓄锐，一举打败了吴、楚联军。虽然平叛胜利了，但却与梁国结怨。
周亚夫只知谋国，不知谋身，终使梁王怨恨。因此，梁王每逢入朝，经常与母亲窦太后说起周亚夫，极尽中伤诬陷之能事。时间一长，假话也成真话，何况梁王所说并非假话，只是对事实的理解不合实际而已。窦太后听信了梁王的谗毁，经常向景帝说周亚夫的坏话。
景帝前元四年（公元前153年），立长子刘荣为皇太子，但因其母栗姬逐渐失宠，景帝就想废掉太子，另立王皇后之子刘彻为太子。在中国的封建社会，立太子是大事，因为将来国家社稷的命运在很大程度上都握在他一个人的手里，稍一不慎，就会引起巨大的灾难，况且废长立幼一般是不允许的。周亚夫初登相位，认为太子并无过失，随意废立，会引起混乱。周亚夫秉性直爽，不懂劝谏艺术，对景帝“固争之”，与景帝发生了争执。后来景帝说废立太子是家事，不需外人插手，周亚夫这才无奈罢休。周亚夫的劝谏不仅未能说服景帝，反而使景帝觉得他太过张狂，太蔑视皇帝，因而深为愤怒。
景帝中元三年（公元前147年），窦太后要景帝封王皇后的哥哥王信为侯。王皇后为人十分乖觉，专会讨好窦太后，因而博得了窦太后的欢心，稳住了地位。至于封外戚为侯，并非没有先例，但景帝估计周亚夫不会同意，就先去找他做工作。果然，周亚夫断然否决，他说：“高祖皇帝曾经与诸大臣歃血盟誓：非刘氏而王，非有功而侯，天下共击之。”周亚夫搬出刘邦的话压人，倒还罢了，还直言不讳地说：“王信虽是皇后的哥哥，但却并无功劳，如果把他封了侯，那就是违犯了高祖的规约。”这自然使景帝十分恼怒，只是周亚夫持之有故，言辞确凿，无懈可击，景帝才不便发火，只能“默然而沮”。周亚夫阻止了王信封侯，但从此加深了与景帝之间的矛盾，更得罪透了王信。梁王与王信过从甚密，又都恨极周亚夫，于是，两人联手，内外夹攻，一起陷害周亚夫。
这件事发生不久，匈奴部酋六人来降，景帝非常高兴，并想把他们都封为列侯。其中有一人，是以前汉朝投降匈奴的将领卢绾的孙子，名叫它人。卢绾曾伺机南归，但终不得志，终于郁郁而死。卢绾的儿子也曾潜行入汉，病死在汉朝。卢它人乘隙南归，才有这六人来降。周亚夫认为不能封卢它人为侯，便对景帝说：“他的先人背弃了汉朝而投降了匈奴，现在又背叛匈奴而投降了汉朝，陛下如果封这样的人做侯，那么又怎么能责备做臣子的不忠于君主呢？”这次，景帝认为“丞相之议不可用”，断然拒绝了周亚夫的建议，封六人为侯。其实，周亚夫的话很难说对与错，这本就是个公说公有理、婆说婆有理的事，要看具体情况而定。景帝拒绝周亚夫，倒不全是出于他的话的对与错，多半出于这样的心理：不能事事都听你的，总得听我一次。
周亚夫见景帝不从，也还知趣，就上书称病辞官，景帝也不挽留，任他辞退。
如果事情到此了结，那也罢了，问题是周亚夫既然得罪了景帝，又有功劳威望，景帝便不会对他放心。一次，景帝专门宣召周亚夫，想“考验”一下，看他是不是个知足的人。
一日，景帝特赐食于周亚夫。周亚夫虽已免官，尚居都中，见召即到。周亚夫趋入宫中，见景帝兀自独坐在那里，行了拜谒之礼，景帝跟他随便说了几句话，就命摆席。景帝让周亚夫一起吃饭，周亚夫也不好推辞。只是席间并无他人，只有一君一臣，周亚夫就感到有些慌惑，等他到了席前，发现自己面前只有一只酒杯，并无筷子，菜肴又只是一整块大肉，无法进食。周亚夫觉得这是景帝在戏弄他，忍不住地就想发火。转头看见了主席官，便对他说：“请拿双筷子来！”主席官早受了景帝的嘱咐，装聋作哑，站着不动。周亚夫正要再说，景帝忽然插话道：“这还未满君意吗？”周亚夫一听，又愧又恨，被迫起座下跪，脱下帽子谢罪。景帝才说了一个“起”字，周亚夫就起身而去，再也没有说话。
几天过后，突然有使者到来，叫他入廷对簿。对簿就是当面质问，澄清事实，核实错误罪行。周亚夫一听，就知末日已到，但还不知犯了什么罪。等周亚夫到了廷堂，问官交给他的一封信，周亚夫阅后，全无头绪。原来周亚夫年老，要准备葬器之类，就让儿子去操办。买了五百副甲盾，原是为护丧使用，又有许多朝廷使用的木料等，可能是周亚夫的儿子贪图便宜，买了下来，他使佣工拉回家去，又未给钱，使得佣工怀恨上书诬陷。景帝见书十分恼怒，正好借机找茬儿，派人讯问。周亚夫根本不知道这些事情，无从对答。问官还以为他倔强不服，就报告了景帝。景帝怒骂道：“我何必一定要他对答呢！”就把他交大理寺审讯。周亚夫入狱，其子惊问何故，等弄清了原委，才慌忙禀告父亲。周亚夫听了以后，什么话也没说，只是长叹了一口气。
大理寺当堂审讯，问道：“你为什么要谋反呢？”周亚夫说：“我的儿子所买的东西全系丧葬所用，怎能谈得上谋反呢？”大理卿无话可说，但又知皇上欲置其于死地，必须找个借口，于是发出了石破天惊之判词：“你就是不想在地上谋反，也想死了以后在地下谋反！”
周亚夫一听，完全明白是怎么回事了，欲加之罪，何患无辞？再也无话可说。被关入狱中后，他五日不食，绝食而死。一代名将竟落此下场！
【评议】
其实，周亚夫不明白的地方在于，国与君是不同的，国为公，君为私，忠君未必是爱国，爱国就更未必是忠君。在封建社会里，虽然理论上把君、国看做一体，把国看做君的一家之产业，而实际上并非如此。如果你损害了君的一己之私欲而为国谋福利，你必定会大倒其霉。高调唱得好听，其实也只是为了使自己的私欲合理化而已。如果真是君、国等同，那中国历史上也就不会走马灯般地改朝换代了。
“不反地上，亦反地下”，这在人类历史上是绝无仅有的判词。其实也不必奇怪，在传统的中国，最不讲理的有两个地方，一是妓院，一是宫廷。妓院是社会的最下层，只认钱不认理，有钱就有理；宫廷是社会的最上层，谁也管不了，有权就有理。因而，妓院和宫廷又是最没有道理的地方。妓院里的昏天黑地，宫廷里的黑白颠倒，实在是一模一样的事。
不过，周亚夫死在宫廷总比死在妓院好，据说还能落个忠臣直吏的美名，倘若跑到妓院里去维护正义，被人一拳打死，那会落个什么名声呢？