1927年4月1日，汪精卫回到上海。4月10日，他出任武汉民国政府主席和国民党中央常委会主席。4月12日，蒋介石发动反革命政变，在南京成立了另一个国民政府与武汉政府相对峙。起初，汪精卫还站在革命这一边，与蒋介石展开了斗争。后来，他屈服于反革命的压力，又惧怕工农运动的发展，终于在这场激烈的阶级大搏斗中，由极左转极右。7月15日，在“宁可错杀一千，也不放走一个”的恐怖口号下，发动了“七·一五”反革命事变，背叛了孙中山未竟的革命事业，致使第一次国内革命战争最后失败。宁汉合流，他与蒋介石继续互争党统，翻手为云，覆手为雨，进行无休止的争斗。
“九·一八事变”以后，蒋、汪杯酒言欢，再次“合作”。1932年1月，汪精卫任行政院院长，并担任国民党中央政治会议主席，而后又兼任外交部部长，主持政务，应付对日外交。此后，汪精卫对内赞成蒋介石“全力剿共”，对外推行媚日外交。“一·二八”上海抗战爆发后，汪精卫批准签订丧权辱国的《上海停战协定》，1933年5月，汪精卫支持签订《塘沽协定》，1935年又和蒋介石批准《何梅协定》《秦土协定》。汪精卫的媚日行径，激起全国人民的极大愤怒。1935年11月16日，汪精卫在南京出席国民党全会，开幕式后，全体中央委员在大礼堂外摄影留念时，记者群中身为特务的孙凤鸣突然捣出手枪，对准汪精卫连连射击。他身中三弹，在医院取出了体内两颗子弹，但尚有一颗弹头嵌入脊骨，因医疗设备不全而无法取出，成了后患。1937年抗日战争爆发后，汪精卫一开始就畏敌如虎，认为“战必大败”，对抗战结局不抱信心，力主与日妥协谋和，并散布“亡国论”。1938年10月，武汉、广州相继失守后，汪精卫授意周佛海、高宗武等在上海、香港等地寻找途径与日本秘密接洽。11月24日，汪精卫电告在香港的高宗武、梅思平全盘接受日方条件，达成反共卖国的《日华协议记录》和《谅解事项》，并商定了汪精卫出走降日的安排。1938年12月18日，汪精卫突然逃离重庆，后来于1939年5月6日从越南海防登轮抵达上海，公开投降日本。不久，又赴日本“访问”，商谈组织傀儡政府问题。同年12月，与日本签订了《日支新系调整纲要》，将中国国家利益出卖给日本。1940年3月30日，汪伪国民政府在南京成立，汪精卫任代主席兼行政院长等数职，总揽沦陷区党政军大权，从而成为抗日战争时期中国最大的汉奸、卖国贼，遭国内外炎黄子孙的谴责。汪精卫叛国投敌，有一套“曲线救国”的汉奸理论：即从“和平建国”到“东亚联盟”，到“东亚解放”再到“黄色人种革命”。他在1944年10月，口授《最后的心情》的遗书，为自己叛国投敌辨护和涂脂抹粉。
1944年11月10日，汪精卫结束了“大起大落”的一生。关于汪精卫之死，众说纷纭。有的说他死于日本，有的说他死在中国。有人说他是病死的，又有人说他是被日本人害死的。然而，事实的真相是，汪精卫并非病死，而是被害，凶手不是日本人，而是蒋介石。
1935年，汪精卫被刺后，背后的子弹因无法取出就一直留在脊背里。1943年3月，汪精卫背部未取出的子弹弹伤突然发作，他听从了日本主子的旨意，立即飞往日本就医，在日本东京医院，由一位名叫小黑的名医替他开刀。小黑经验丰富，医术高明，很顺利地从汪精卫的脊内里取出了已埋藏八年之久的第三颗子弹头。手术三个月后，汪精卫神秘地从日本回到中国。当时汪伪政权已是摇摇欲坠，国民党特务活动非常猖獗，为防万一，汪精卫回国后不露风声，也未去南京，而是用化名住进上海虹桥医院。在上海期间，汪精卫的一切活动都用密码联系。汪精卫回国连汪伪政府、国民党都不知道。然而，没有不透风的墙，汪精卫与陈璧君联系用的密码被重庆国民党的电台截获破译，并很快将破译后的电报送到蒋介石手上，蒋介石立即命军统局长戴笠速率军统特务去上海干掉汪精卫。
1944年7月，戴笠经过周密策划，实施了暗杀计划。在每天由护士给汪精卫服用的中药中掺入玻璃粉毒汁，病人喝此药无刺激、无反应，在不知不觉中中毒而死。自此，汪精卫的病一天天恶化，卧床不起，终于在上海虹桥医院一命呜呼。
中国第二号大汉奸陈公博之死
1937年7月7日，“卢沟桥事变”爆发，蒋介石南京政府最终下定决心，抗击日本侵略者，但同时他也想寻求通过外交途径结束战争。1937年12月，陈公博以专使身份访问欧洲各国，争取意大利对中日战争采取中立态度。正当陈公博在欧洲开展外交活动之时，日本向蒋提出了“议和条件”。1938年1月，日本近卫首相发表不以国民政府为对手的声明，蒋介石对日本的条件心存顾虑，没有接受。但汪精卫、周佛海等组成的“低调俱乐部”却秘密与日本政府进行谈判，签订卖国条约。这一时期，陈公博虽对中日战争也抱极度悲观情绪，但还没有参与汪精卫、周佛海等人的投降活动。1938年11月，汪精卫告诉陈公博：准备离重庆，直接与日议和，陈公博大吃一惊，与汪精卫争论很久。不到一月，汪精卫再次告诉陈公博：“中国国力已不能再战”，“假使敌人再攻重庆，我们便要亡国”。此时，汪精卫的代表已与日方代表在上海签署了一系列协议，汪精卫降日已成定局。
陈公博怀着极其矛盾和苦闷的心情在“走”与“不走”之间选择。考虑再三，汪精卫派小集团的私利在他头脑中占了上风。他不能忍受与汪精卫关系中断带来的痛苦和自己在蒋政府中处于受人歧视的难堪境地。他决定随汪精卫离开重庆。
1940年3月，陈公博到达南京，担任伪中央政治委员会委员、伪立法院长及伪军事委员会政治训练部部长等职。3月30日，汪伪政权“还都”南京，他以伪立法院长身份发表广播讲话说，他们“是要救回四分五裂的国家的，是要救回水深火热的人民的”，跟着他们，“不但可以建设新的近代的中华民国，中日也可以永久和平”。
同年5月，陈公博访问日本，希望日本对“国民政府”大力协助，调整汪日邦交。经过多次会谈，日本表示：对于汪政府的承认，大致放在《日汪基本关系条约》签字之时。同年11月，《日汪基本关系条约》正式签订，这个条约是一个地地道道的卖国条约。
陈公博参与和策划了汪伪政府的每一项重大决策，并担任了重要职务，成为汪伪政府的二号人物。1940年10月，伪上海特别市市长被刺杀，陈公博兼任伪上海特别市市长，同时还兼任各种高级职务，如“清乡”委员会副委员长等。
1944年3月，汪精卫因病赴日治疗。根据汪精卫的提议，决定在汪精卫治病期间，由陈公博代行伪国民政府主席之职，伪最高国防会议、伪中央政治委员会会议、伪军事委员会常务会议等，也都由陈公博主持。同年11月，汪精卫在日本一命呜呼。陈公博继承汪精卫生前之职，任伪国民政府代主席。1945年1月，陈公博开始“重整党务”。因为汪伪国民党从中央到地方的各级党部已形同虚设，很少有专人负责。8月，正当陈公博要召开会议之时，日本侵略者投降了。
抗战胜利，普天同庆，但陈公博之流的大小汉奸深感末日来临，慌作一团。1945年8月16日，陈公博主持召开伪中央政治委员会最后一次紧急会议，在慌乱中通过了伪国民政府解散宣言。汪伪政权解散后，陈公博亡命日本，但不久在全国人民严惩汉奸的呼声中，陈被押解回国。1946年3月，陈公博等被押至江苏高等法院受审，尽管陈公博百般狡辩，但终究逃脱不了被送上断头台的命运。4月12日下午4时，江苏高等法院再次开庭，宣判：“陈公博通谋敌国，图谋反抗本国，处死刑。剥夺公权终身。全部财产，除酌留家属必需之生活费外，没收。”1946年6月3日，汪精卫的继承人、大汉奸、伪南京政府主席陈公博被处决，结束了卖国巨奸的一生。