马克·吐温婚后居住在布法罗，自己编辑发行《快报》，一年后因赔钱过多而出让。1872年他出版了《艰苦岁月》一书。该书反映了他在西部新开发地区的生活经历，其中记载了一些奇闻轶事，特别是富有美国西部特色的幽默故事。1873年他同查·沃纳合作出版了第一部长篇小说《镀金时代》。这部小说讽刺了美国内战后资本主义迅速发展时社会上投机暴发以及政治腐败的情况。其中描写了两个著名的人物：赛勒斯上校彬彬有礼，慷慨好客，虽贫无一文，但充满轻易致富的幻想；参议员狄尔华绥是政客，满口仁义道德，其实投机欺诈，无所不为。这两个人物是“镀金时代”的精神体现。
1871年马克·吐温举家移居东部康涅狄格州哈特福德，这时他已成为有名的作家和幽默演说家。在以后的20年里，他常和一些文人来往，也受到了他们的影响，这20年也是他创作的丰收时代。1875年马克·吐温应豪威尔斯之约，为《大西洋月刊》撰文。他以早年在密西西比河上做舵手的生活为题材，写了7篇文章，后汇集成书，名为《密西西比河的往事》。这本书用自传体的形式，以幽默的笔法，现实主义和浪漫主义结合的风格，把密西西比河和河边小镇上的生活写得生动感人。8年后，他回到家乡，把这本书扩充成为《密西西比河上》（1883），其中特别有价值的是记载了他早年在船上时与舵手们联合起来成立协会，为保护自身的经济利益与船长作斗争的事迹。此后密西西比河和在家乡汉尼拔的童年生活常常成为他的几本杰作的题材来源。
1876年，长篇小说《汤姆·索耶历险记》。小说虽然是以密西西比河上某小镇为背景的少年读物，但为任何年龄的读者所喜爱。书中写淘气的汤姆和他的伙伴哈克贝里·费恩以及汤姆的女友贝姬·撒切尔的许多故事，不少是作者的亲身经历，有许多合乎孩子心理的有趣情节。书中也讽刺了宗教的伪善，但结尾写汤姆和哈克贝里发现藏金致富，哈克贝里又被一个有钱的寡妇收为义子，却落入俗套。
马克·吐温的另一部重要的小说《哈克贝里·费恩历险记》于1876年开始执笔，1884年出版。这部小说得到批评家的高度评价，深受国内外读者的欢迎，同时也不断遭到查禁。英国诗人托·艾略特说，这部小说在英美两国开创了新文风，是“英语的新发现”。他还认为哈克贝里·费恩的形象是永恒的，可以同奥德修斯、浮士德、堂吉诃德、唐璜、哈姆雷特等相比。美国小说家海明威说：“全部美国文学起源于马克·吐温的一本叫做《哈克贝里·费恩历险记》的书。这是我们所有的书中最好的一本书。”福克纳在50年代也表示了类似的意见。
马克·吐温1889年出版的《亚瑟王朝廷上的康涅狄格州美国人》和《王子与贫儿》（1881）都是以英国为背景讽刺封建制度和宗教的长篇小说。
1894年，马克·吐温出版的《傻瓜威尔逊》，塑造的是一个富有斗争性的女黑奴罗克西的形象。在这前后，他的家庭遭到不幸：两个女儿一病一死，妻子的健康逐渐恶化；他因投资制造自动排字机失败而破产，为了偿还债务，他外出旅行演讲，访问了夏威夷、新西兰、澳大利亚、印度和南美等地。1897年写成《赤道旅行记》，讽刺并谴责了帝国主义对殖民地人民的压迫。反对帝国主义成为他以后创作的中心思想。
1896年出版的《贞德传》，描写15世纪法国民族女英雄贞德的一生。马克·吐温自称这是他最好的也是他最喜爱的一本书。在他的笔下，贞德是人民的女英雄，也是理想的美德化身，最后却被国王查理出卖，丧生于愚昧落后的教会之手。这是马克·吐温唯一的一本非幽默作品，他怕读者误会他创作的本意，出版时用了别的笔名。
1898年马克·吐温还清了全部债务。1900年10月，在离开美国旅居欧洲几近十年之后，他全家回到美国，受到热烈欢迎，成为文艺界的领袖。1900年以后发表的许多时论作品，锋芒仍未稍减。如抨击帝国主义及其工具传教士而颂扬中国义和团运动的《给在黑暗中的人》（1901），批判美国镇压菲律宾民族独立运动的《为芬斯顿将军辩护》（1902），斥责比利时对刚果进行灭绝人性的侵略的《莱奥波尔德国王的独白》（1905），揭露沙俄侵略的《沙皇的独白》（1905），反对国内对黑人的歧视和私刑的《私刑合众国》，反对非正义战争的《战争祈祷文》等，都是富有战斗性的作品。
1904年，妻子奥莉薇娅在意大利逝世。马克·吐温也进入了事业的最后阶段。他早期作品如《哈克贝里·费恩历险记》中已有表现的对“人类”的悲观情绪，此时成了他一些作品的主调。中篇小说《败坏了哈德莱堡的人》（1900），散文《人是怎么回事》（1906），故事《神秘的来客》（1916）等都有反映。晚年最重要的著作是他口授、由他的秘书笔录的《自传》。他于1910年4月21日去世。
马克·吐温出身寒微，通过写作而变成富有，享有盛名，他的心却和普通人民始终在一起。1907年他赴英国接受牛津大学名誉学位时，受到码头工人的欢迎，他认为这是一种最可贵的爱，因为它来自“人民”，来自“我自己的阶级”。他的作品充满对人民，尤其是对被压迫被剥削人民的热爱和对伪善者、剥削者、压迫者的愤恨。他的幽默以及作品中使用的语言，是他对美国文学的贡献，而两者都扎根于人民。他的最重要的创作源泉是密西西比河和他在河上的生活，因而他被称为美国“文学中的林肯”。在中国，马克·吐温也是深受欢迎的作家。
马克·吐温的作品中最受世界人民喜爱的就是《哈克贝里·费恩历险记》。这部小说中所描写的事情发生在美国南北战争之前。作者通过一个名叫哈克贝里的白人孩子帮助黑奴吉姆逃亡的故事，描绘了19世纪中叶美国中西部生活的各个侧面，揭露和讽刺了美国文明社会的丑恶现实，尤其对腐朽的蓄奴制度予以愤怒的谴责和批判。作品的思想倾向集中地体现在主人公哈克贝里的身上。
哈克贝里从小就是一个无家可归的流浪儿，他没有受过文明的教化，不必到教堂去祈祷，也不必穿上体面的衣服，学那些文雅的举止。他喜欢独立的生活，本是个自由自在的孩子。后来，好心的道格拉斯寡妇收养了他，教他读书，送他进学校，一心想把他教成一个斯文体面，循规蹈矩的“模范”儿童，以便他将来能成为一个“文明人”。可是，哈克厌恶小市民呆滞的生活和虚伪的客套，觉得在他的保护人家里过日子“太闷气”，简直是“一天到晚活受罪”。他不断地逃学，还跑到树林里去睡觉，表示只要能“换换空气”，宁肯到“地狱”里去。对于世人所景仰的上流社会，哈克并不以为然。他非但不愿做体面的绅士，就是让他和“有身份的人”呆在一起，他也会觉得“浑身发痒”。他对周围的一切保持着一个纯洁的儿童所特有的好奇和敏感，凭着自己的亲身感受判断其正确与否，甚至对神圣的宗教信条他也提出了疑问：“要是一个人能祷告什么就有什么，那为什么犹肯·韦恩卖猪肉亏的钱赚不回来呢？为什么寡妇让人偷掉的银鼻烟盒儿求不回来呢？为什么华杰小姐不能胖起来呢？不，我心想，祷告根本就没有什么道理。”哈克终于因为忍受不了死气沉沉的生活和文明的教化，从那个环境中逃了出来，去寻求自己理想中的自由生活。在马克·吐温笔下，哈克与这个呆板的社会规范格格不入，这才使得他免于被环境所败坏，保持了他淳朴、正直、善良的性格和清醒、敏感的头脑，出落得更加天真可爱。
但是，作为一个在这样的社会中长大的十二、三岁的孩子，他不可能不受环境的影响。作者如实地反映了哈克思想中的矛盾，更加强了这个人物的真实性——当哈克与吉姆相遇，并且和他乘着一只木排在密西西比河上逃亡时，他不得不面对当时严峻的社会道德问题——如何对待种族歧视和蓄奴制度的问题。这时，社会环境所强加给他幼小心灵的传统观念与他正直、善良的性格激烈地冲突起来。在这种激烈的思想斗争过程中，哈克的叛逆性格才真正成长起来。
吉姆逃亡是为了躲避被卖到南方去的悲惨命运。当时，蓄奴制在美国南部占统治地位，这种统治比中部要残酷得多。在南方的种植园里，黑奴被当作牛马役使，即便是最强壮的劳力，经过七、八年的折磨，也就被榨干了血汗，凄惨地死去了。正如马克·吐温所说：“……无论对于我们白人，还是对于黑人来说，南方的农场都纯粹是地狱，再没有更温和的字眼可以形容它了。”正是出于怜悯和同情，哈克愿意帮助一个将要被抛进“地狱”的人去争取自由。可是起初他并没有把吉姆当作一个具有人的尊严的同伴来看待，他总是戏弄他，取笑他。后来，他发现吉姆善良，忠厚；对待自己有时象朋友那样诚恳，有时又象父亲那样关切；发现他“也跟白种人一样”，“惦记着自己的家里人”，和白种人一样具有作为一个真正的人的尊严。于是，哈克否定了社会灌输给他的种族偏见，做出了自己的判断——吉姆“倒是一个挺好的黑人哩”。有一次，因为恶作剧而受到吉姆的埋怨，哈克自觉惭愧，“简直恨不得去亲亲他的脚”。从此，哈克再也没有取笑吉姆，两人成了知心朋友。
然而，在快到“自由州”的时候，蓄奴制的观念又开始一次次地折磨小哈克了。被他称作“良心”的那种东西在不时地警告他：拐走主人的财产是大逆不道。每当他听到吉姆为盼望自由而欢呼时，他就感到“浑身连发抖带发烧。”往日学校的教导也象瘟疫一样总是缠着他，老是有个什么东西对他说：“谁要是象你那样，干出拐逃黑人的事来，就得到阴间去下油锅。”在哈克面前，告发吉姆是一条符合上帝意旨的“正路”，而帮助他逃跑则是一条通向“地狱”的邪路。在这岔路口上，哈克战栗了。
哈克的这种心理矛盾真实地反映了南北战争前奴隶制观念在一个善良孩子的心灵上所投下的阴影。马克·吐温就有过这样的亲身感受。马克·吐温6岁那年，他的父亲曾以地方法官的身份，参与对三个教唆奴隶逃跑的废奴主义者的审判。当时有许多本地人在场，他们一次又一次地威胁这三个白人，要把他们拉出去吊死。最后，在公众的欢呼声中，法官判处他们12年苦役。1895年马克·吐温在他的札记中写道：
“在过去那些奴隶制的日子里，全镇的人都赞许这一件事，那就是奴隶财产的不可侵犯的神圣性。帮助偷一匹马或一头牛是一桩低劣的罪行，而帮助一个被追捕的奴隶，或是在有机会马上告发他时犹豫不决，则是一桩更卑鄙的罪行，那就带上了一个污点，一个洗刷不掉的污点。追捕奴隶的人持有这种观点是可以理解的，因为有可观的赏金；但是穷苦的人们持有这种观念，而且是带着热烈的、不妥协的情绪，这是在我们久远的今天所不能理解的。那时，这种观念对我来说似乎理所当然；而且哈克……赞同它也是非常自然的，尽管在今天看来是那样荒唐。”
不难看出，奴隶制度正是当时那个文明社会的基础，一个白人孩子要想从奴隶制偏见的束缚中解脱出来将是多么困难。帮助一个黑奴争取自由意味着对社会的挑战，哈克必须拿出和自己的亲人、朋友以至于整个社会对抗的勇气来。
哈克的思想斗争是相当痛苦的。他一度抵挡不住“良心”的谴责，给吉姆的主人华森小姐写了一封信，告发吉姆的行踪。可是，他马上又想起他和吉姆在木排上和谐、友爱的生活，想起吉姆对他的关怀和照顾，想起吉姆亲热地叫他“宝贝儿”，称他作“老吉姆在世界上最好的朋友”。这时哈克瞧着自己刚写完的那封信，感到非常不安，作者写道：
这事真叫人左右为难。我把那张纸拾起来，拿在手里。我浑身哆嗦起来了，因为我得打定主意，在两条路当中选定一条，永远不能翻悔，这是我看得很清楚的。我琢磨了一会儿，好象连气都不敢出似的，随后，才对自己说：
“好吧，那么，下地狱就下地狱吧，”接着，我就一下子把它扯掉了。
这标志着哈克和奴隶制观念的彻底决裂。他表示“从此以后就再也不打算改邪归正了。”他不愿再走文明世界的“正路”，不愿再做被人们普遍称道的“好事”，背叛了那个虚伪的“上帝”，选择了一条被当时社会所不齿的“邪路”。这条路实际上正是当时美国人民和资产阶级民主力量所走的反对蓄奴制的正义道路。它最后导致了1861年~1865年的南北战争——美国的第二次资产阶级革命。
在两个逃亡者寻求自由的旅程中，哈克几次走进了密西西比河两岸的城市和乡村，这使他得以更广泛地接触社会，观察、认识那里所发生的一切。在这个游历的过程中，同样表现了他的叛逆性格。
有一次，哈克在河上遇险，被格兰纪福家收留。在那里，他亲眼看到了格兰纪福和谢伯逊这两个大家族之间世代相传的血腥械斗。最后一次殴斗的直接原因是格兰纪福的女儿和谢伯逊的儿子私奔，结果，格兰纪福父子都在苦斗中凄惨地、毫无价值地死去了。在这段经历中，哈克始终是一个旁观者，然而，却默默地表示出他对这种野蛮的社会现象的憎恶。哈克不能理解，这些高贵的名门世族、举止文明的绅士，为什么会无休止地互相残杀；当问起这世代宿怨的起因时，双方竟无一人记得。看到格兰纪福和谢伯逊两家人荷枪实弹地坐在教堂里听牧师讲“友爱”，听到他们热烈地谈论对上帝的虔诚，哈克感到讨厌，他想，“上教堂的人差不多都是万不得已才去的，猪可就不一样。”对于罗密欧与朱丽叶式的爱情，那些高贵的绅士们都抱仇视、厌恶的态度，而哈克则不然。他无意中当了爱情的信使，听说这对情人在夜里逃走，并且已经过河脱险，他感到由衷的高兴。哈克的这些思想与世俗观念是背道而驰的。