西征的途中，萧何又建议刘邦吸取项羽起兵以来的教训，一定要严肃军纪，严禁枉杀降兵降将，严禁骚扰百姓，通过招降纳叛的方式来充实壮大自己的力量，沿途还要招贤纳士，为以后建立霸业做好准备。同时，进攻一定要神速，能劝降的不用强攻，争取早日拿下秦都。刘邦听从萧何的谋划，号令三军，严禁抢掠百姓，严禁枉杀降兵，士兵将士如果有违抗的一律严惩不贷。从此，刘邦的军队所过之处，安抚百姓，优待俘虏，沿途的郡县大多开城投降，百姓夹道迎接。同时，萧何还协助刘邦一路上搜罗了如昌邑人彭越、高阳大儒郦食其等一大批武将、谋臣。刘邦大军挥师西进，能劝降的劝降，不降的刘邦就全力攻打，一路上势如破竹，不久就顺利进入关中，驻军在距咸阳不远的霸上。
当刘邦大军兵临咸阳城下的时候，城内的秦王子婴已经成了瓮中之鳖、惊弓之鸟，既没有良臣献策，又没有大兵可用，只等束手就擒了，况且此时秦廷刚结束了一场内乱。先是丞相赵高杀死了秦二世，把子婴扶上了帝王的宝座，接着秦王子婴又巧计杀了赵高，内乱刚刚平息。秦王子婴仅仅做了四十六天皇帝，无奈之下，在接到刘邦的劝降书后，便献出了玉玺，向刘邦投降了。至此，统治了十五年的秦朝帝国宣告灭亡。
刘邦的军队进入咸阳后，手下的将士们趁机打开皇家的府库，哄抢库中的金银财宝，一时局面难以控制。刘邦也禁不住诱惑，人住到皇宫中，秦朝的皇宫规模宏伟，雕梁画栋，尤其是宫内华丽名贵的装饰，普天之下的各种金银财宝、珍奇古玩更是成千上万，只把刘邦看得是眼花缭乱，这时从内宫中又出来一群娇艳欲滴的美女，刘邦本来就是好色之徒，看到这个阵势更是神魂颠倒，一连数日，在深宫中再也不想出来。后来在樊哙和张良的劝说下，这才恋恋不舍地离开皇宫。相比之下，深谋远虑的萧何，进入成阳之后，一不贪恋金银财物，二不迷恋宫中的美女，而是带人迅速赶到丞相府和御史库，将秦朝的有关国家户籍、地形、法令、府库和图书档案收藏起来，以备日后查询。这些档案为刘邦日后在楚汉战争中打败项羽，为汉朝建立初期的经济迅速恢复和政治上的日趋稳定，都起到了相当大的作用。由此可以看出，萧何不图个人私利，一心辅佐刘邦成就大业的雄心壮志和先见之明。
刘邦又听从张良的建议，下令安抚百姓，整顿军纪，约法三章，向咸阳的百姓通告：“杀人的人要偿命，打伤人的人和偷盗的人一样要定罪，凡是秦朝的严苛刑法一律废除。”并且传下令去，一律不得骚扰百姓，如果违反自己的命令要立斩不怠。此外，还招抚秦朝的官吏，让他们继续管理政务，一时混乱的局面终于得到了控制，百姓们也开始逐步安居乐业。刘邦率领大军重回霸上驻扎，窥测项羽大军的消息。
慧眼识才举荐韩信
项羽打败秦军主力，平定了各路诸侯，也率大军来到了成阳。但是与刘邦的做法相反，项羽先是杀掉了子婴，后来又纵容手下对百姓侵扰不断，抢掠财物，火烧宫室，如一把大火烧了绵延三百里的阿房宫，这场大火连烧了三个多月，咸阳城内火到之处，都成为一片废墟。
更令刘邦不能容忍的是，项羽自封为西楚霸王，并背弃了先前在楚怀王那里的约定。当时刘邦和项羽在伐秦之前在楚怀王那里立下约定“先入定关中者王之”，然而项羽在破秦后违背了先前之约，只把刘邦封为汉王，并只把偏僻的巴蜀和汉中地区作为刘邦的封地。为了阻止刘邦向东发展，还把关中地区一分为二，分封给秦朝的三个降将。刘邦为此非常恼怒，对手下的将军们说：“项羽太霸道无礼了，怎么能背弃楚怀王之约呢？我一定要与他决一死战！”当时樊哙、周勃、灌婴等大将都摩拳擦掌，萧何说：“千万不可以硬拼，边蜀虽然偏远贫瘠，但总可以生存，如果与项羽开战，必死无疑。”刘邦说：“难道去攻打项羽，便一定很快亡吗？”萧何又引经据典，耐心地对刘邦说：“当前我们的兵力不及项羽的四分之一，敌强我弱，现在去攻打，肯定必败无疑，难道这不是白白送死吗？历史上的周武王在实力较弱时，曾服从商纣王的指挥，不与争是，因为敌太强，时机不成熟，不得不以屈求伸，但是羽翼丰满后，一举就打败了纣王。在当前的形势下，我们若能先以边蜀为根据地，善待百姓，招贤纳士，发展经济，壮大队伍，养精蓄锐，再挥师东进，攻占三秦，然后再与项羽争天下，到那时也不晚哪！”刘邦听了萧何高瞻远瞩的对时局的分析，不仅有近期的安排打算，还有未来的发展部署，怒气才慢慢消失，紧锁的眉头也舒展开来，张良以及众将军也认为萧何深谋远虑，讲的句句在理，于是刘邦号令三军从霸上启程，其他各国的将士也感念刘邦的宽厚仁义，也追随他一起西行，军队扩充至好几万人，过了一段时间，军队来到了汉中的南郑，刘邦封萧何为丞相，并按照萧何的对策，安抚百姓，休养生息，发展经济，招贤纳士，积极备战。
有一天，刘邦找到萧何商谈政务，怎么找也找不到萧何的影子，有军官报告说：“萧何只身逃跑了”。果然，一连两天也不见萧何，急得刘邦坐立不安，就象失掉了左右手一样的痛苦。正想派更多的人去寻找，萧何疲惫不堪地回来了，刘邦又是生气又是高兴，对着萧何大发脾气，骂道：“你怎么能背着我悄悄地逃跑呢？”萧何回答：“我并不是逃跑，而是去追赶逃跑了的都尉韩信。”刘邦大惑不解问：“我们起兵从汉中出发，一路上逃跑了很多的人，你并没有去追赶，现在唯独去追一个名不见经传的韩信，这明明是骗人的假话。”萧何耐心的解释说：“前面逃跑的那些人都是些无足轻重的小人物，对于他们的去和留我根本就不放在心上，但唯独韩信万万不可失去，他可是当今天下数一数二的天才军事家，如果您想永久的在汉中待下去，做您的汉中王，不再求发展，可以不用韩信。但是您要想与项羽争夺天下，只有启用韩信这样的人才，方能取得成功，而且必须马上提拔并重用他，否则他就会投奔到别人那里去了。”刘邦说：“那就按你所说的提拔韩信做个将军试试。”萧何又说：“只是提拔他当将军，恐怕很难留住韩信。”刘邦说：“那就提拔他做大将军，怎么样？”萧何非常高兴，连说了几个好字，萧何又向刘邦建议说：“韩信是天下难得的将才，您不能像对待一般人那样傲慢无礼，必须对他敬重有加。您拜韩信为大将军的时候，也不能随随便便地宣布一下任命，必须要举行高规格的就职仪式才行。首先，您要选择一个吉利的日子；其次，您要进行斋戒，最后您还要搭建一个高台，在高台上举行隆重的任命仪式，当着所有文武百官的面，宣布由韩信担任大将军一职的任命，这样才能显示出您对人才的渴求和敬重。”刘邦对萧何的建议立即采纳，并把拜大将军的有关事宜责成萧何去准备。
韩信是淮阴人，出身贫寒，从小习文学武，胸怀大志，有勇有谋。天下起兵反秦之后，先是投奔项梁，后又追随项羽，在项羽的军中，韩信多次献策，都一直没有被重视和采纳。于是，他就离开楚军，投奔了汉军。但刘邦只是让韩信当了一个监管粮草的都尉，韩信怀才不遇，非常郁闷。萧何为了帮助刘邦实现霸业，处处留意发现人才，听说韩信是个将才，便找到韩信交谈，经过一番考察，萧何如获至宝。他发现韩信身材魁梧，仪表堂堂，而且是满腹经纶，对自己的问话对答如流，说到带兵打仗，排兵布阵，更是头头是道，萧何真是喜出望外，觉得遇到了一位能够辅佐刘邦的军事奇才。萧何当面向韩信表示一定向刘邦推荐他为大将军，但是时间过去快一个月了，韩信还是听不到被重用的消息，心想，此地不留爷，自有用爷处，便打点好行装，也不向萧何辞行，一个人悄悄地含愤离去。萧何听到韩信离去的消息后，异常惊慌和着急，赶忙找来一匹快马，纵身跳上马背，快马加鞭，朝韩信离去的方向迅速追赶而去，萧何不辞辛苦，一路上边打听，边追赶，天已黑了，差不多跑出去了一百多里地，还不见韩信，刚想休息一下，借着月光好像看见一个人在小河边蹓跶，立即策马追赶了过去，上前一看果然是韩信。萧何此时已是汗流浃背，气喘吁吁，但他已顾不了许多，跳下马来，一把抓住了韩信，生怕他再跑了，萧何气呼呼地说：“韩将军，咱们可是一见如故的好朋友啊，你怎么连个招呼都不打就跑了呢？”韩信也一肚子怨气地说：“感谢丞相的知遇之恩，我韩信这辈子都不会忘记。既然汉王不用我，您还是让我另谋高就吧。”萧何耐心地劝说韩信：“我们汉王是一位求贤若渴的明君，不是他不用将军您，而是因为我政务繁杂，还没有顾得上向他推荐您。千错万错是我的错，希望将军看在我们朋友一场的缘份上，跟我回去吧。”萧何慧眼识才的真诚终于打动了韩信，这才与萧何乘着月色原路返回了汉营。
萧何月下追韩信的典故成为千百年来人们传颂的美谈，通过这个事件，表现出萧何求贤若渴、慧眼识才的优秀品质。后来的事实也证明，韩信确实是一位难得的军事天才，他指挥百万大军，战必胜，攻必克，为刘邦在楚汉之争中打败项羽最终建立汉朝一统天下立下了汗马功劳，而萧何慧眼识才，发现并举荐韩信，当属汉朝的第一功臣。
萧何不辞辛苦，一路上边打听，边追赶，天已黑了，差不多跑出去了一百多里地，还不见韩信，刚想休息一下，借着月光看见小河边好像有一个人，立即打马追赶了过去，上前一看果然是韩信。
楚汉战争坐镇关中
在萧何的举荐下，刘邦登坛拜韩信为大将军，并当着文武百官的面宣布，凡是今后汉军的对外作战，全权交给韩信指挥，如果有违抗命令者，尽可军法从事，先斩后奏，正如萧何所言，韩信果然不负重托，立即整顿军纪，抓紧操练兵马，众将官见韩信指挥操练得法，各个服从敬佩。时间不长，汉军的面貌一新，声威大震。
汉王元年8月，刘邦决定出师东征，楚汉战争由此拉开序幕。刘邦把汉中根据地的所有军政要务全部托付给萧何，重点要求他全力保障前线做战所需粮草、军械、兵员的供应。刘邦挥师东征后，由于韩信大将军用兵神出鬼没，变化多端，汉军前线捷报频传，节节胜利，真是到了出神人化的地步。汉军出师不到一个月，刘邦便平定了关中，三秦大地又归汉军所有，萧何坐镇后方，军需粮草及时运往做战前线，自然也是功不可没。刘邦重返汉中后，暂时把汉都定在栎阳。
这时，汉中之地，经过连年的战争，加上项羽人关后的烧杀抢掠，满目疮痍，百业凋敝，农田荒芜，民不聊生。萧何协助刘邦采取了多项措施，来收拾这残破的局面。一是选贤任能，重新建立各个郡县的统治政权。二是废除秦朝时的苛政刑法，颁布了汉王律令，释放了大批的罪犯，让他们回乡去务农。三是减免赋税，休养生息，安抚百姓。四是奖励农耕，开放秦朝皇家圈禁的土地，让百姓们去耕种。同时，还让百姓们推举年龄在五十岁以上的，又是大家公认的德高望重的人，任命他们为“三老”，每乡推举一个人，再从乡中的“三老”中各推举出一个人担任县里的“三老”，让他们去辅助县令管理地方，教育安抚百姓，维护治安，发展经济。随着各项法令和政策的实施，百姓们逐渐安居乐业，经济得以稳定和发展，三秦大地也慢慢恢复了往日的生机，汉王的大军也操练休整得兵强马壮。
冬去春来，三秦大地生机勃勃。按照萧何为刘邦制定的战略部署，汉王率领大军渡过黄河，挥师继续东进，开始与项羽逐鹿中原。萧何坐镇关中，管辖的地盘更加大了，军政事务更加繁忙。除了征发兵卒、运送军需粮草等之外，还要防止外敌入侵和保持内部的稳定，还有安抚出征将士的家属等等很琐碎的事务，每件事情他都是殚精竭虑，细心操办。每逢军政大事，都派人去前线向刘邦请示报告，刘邦对萧何也是放心、放手、放权，一切关中的要务统统都交给萧何做决断，从不遥控萧何。刘邦率领大军挺进中原后，由于韩信有勇有谋，战事进展得非常顺利，公元前205年，刘邦率大军攻克了楚国的都城彭城，并大摆酒宴庆贺。由于刘邦被胜利冲昏了头脑，失于防范，韩信这时又留守河南，汉军被楚军重重包围，结果汉军大败，损失惨重，刘邦趁着月黑风高，楚军混乱的时候，才率领数十骑冲出重围，逃回荥阳，楚军大兵压境，形势非常危急，这时关中多数青壮年都已经征调从军，萧何又调拨了留守关中的老弱兵士前去荥阳增援，韩信也率领军队来与汉军会师，刘邦这才得以突出重围、重整旗鼓，准备再战。接下来，又有几次刘邦被项羽打败，弃军逃跑，当时若是萧何稍微有二心就可以置刘邦于死地。可是萧何每次都能征发关中的兵员，补足汉军的缺口，粮草军需等更是源源不断地送往前线。刘邦也凶此得以一次又一次地重新振作，多次转危为安。
公元前204年，刘邦与项羽两军在荥阳对峙不下，楚汉战争处于相持阶段。在此期间，刘邦三番五次地派人入关，慰问萧何，萧何除了感激汉王的关怀之外，对军政要务的处理更是尽心尽力，也从来没有过其他的杂念。但是萧何的一位叫鲍生的门客看出了其中的玄机，他向萧何说：“汉王在前线作战，非常危险又非常艰苦，本来没有空闲夫来管后方的事情，但现在却经常派人来慰问丞相您，他一定对您起了疑心。解决的办法是，您可以从您的子弟和亲戚中挑选一批青壮年，派往前线参军打仗，这样汉王才能消除对您的疑心。”萧何听从了鲍生的建议，挑选了很多本族的子弟，让他们押送粮车，迅速赶到荥阳前线。刘邦对他们一一接见，并问候丞相可好？大家齐声回答：“丞相托汉王的福，身体精神都非常的好。只是常常惦念汉王。您这么一大把年纪，还要到前线去带兵打仗，栉风沐雨，辛苦异常，他恨不得分身相随，为您分担劳苦。现在委派我们前来为您服役，望汉王能够收留我们，派我们到前线去作战吧，以此来效忠汉王。”刘邦听了非常高兴，说：“丞相为国家而忘小家，公而忘私，真是忠贞不二啊！”从这以后，刘邦对萧何更加信任，不再有什么怀疑的了。
刘邦与项羽两军在荥阳对峙日久，萧何在关中筹措粮草越来越艰难，虽然萧何积极推行奖励农耕、发展生产的政策，也带领文武官员节衣缩食支援战争，但是关中毕竟产粮有限，也有粮草接济不上的时候。这时，多亏了萧何当时在咸阳收集的图书档案，帮助汉军解决了缺粮的大问题。按照秦朝当时守卫荥阳战时的需要，在荥阳的西北方向的敖山上建有储存粮食的仓库，叫做敖仓，韩信按照萧何提供的军用地图的方位，很快找到了敖仓，并派大将周勃带兵驻守，在关中运送粮草中断时，就由敖仓拨粮草供应。这都为汉军能在荥阳与楚军长久对峙，并为后来刘邦发起对项羽的反攻起到了非常关键的作用。萧何的先见之明，为日后度过难关打下了基础。