八月二十三日，时为鸿胪寺丞的李可灼自称有仙丹妙药可治帝疾，此药为红色，以铅为主，以参茸为副，俗称“红丸”。鸿胪寺是掌管朝会、宾客、礼仪等事的一个机构，鸿胪寺的正卿叫鸿胪寺卿，四品。他的副手是鸿胪寺少卿，五品。鸿胪寺丞又低一级，六品，大致相当于现在的处级干部。内阁首辅方从哲鉴于崔文升的先例，以为向皇上进药要十分慎重，便命李可灼离去。李可灼不肯就此罢休，二十九日一早，他进宫向太监送药，太监不敢自作主张，便向内阁报告：皇上病情加剧，鸿胪寺官员李可灼来思善门进药。朱常洛问：“有鸿胪寺官进药，何在？”方从哲说：“鸿胪寺丞李可灼自云仙丹，臣等未敢轻信。”朱常洛自知命在旦夕，于是抱着试一试的想法，命李可灼入宫献药。到中午时分，李可灼调制好一颗红色药丸，让皇帝服用。自吃了李可灼的“仙丹”后，朱常洛的病好似一下子被驱走了一半。两天来，他除了时常坐在龙案前养神外，居然还有两次走出了殿门。于是称赞李可灼为“忠臣”。让内侍传话说：“圣体用药后，暖润舒畅，思进饮膳。”傍晚，朱常洛命李可灼再进一粒红丸。
三天前在皇上的催逼下，方从哲引李可灼进宫献药，虽然当时就收到了效果，但凭他多年的阅历，总觉得这似乎是心理作用所致，并不一定是药的神效。回到府中后，就有几位心腹幕僚前来打听情况，他们都劝方从哲不要再引李可灼进宫。尤其是太医院的几位太医异口同声否定“仙丹”的作用，他们表示，如果首辅再引人送什么“仙丹”，他们就集体辞职了。但皇帝派人催仙药，方从哲是一压再压，企图拖延，但午时以后，皇帝催促更紧，并发下圣谕，如果内阁阻拦进药，就以抗旨欺君论处。方从哲无可奈何地将李可灼召到内阁，再三叮问，李可灼力保仙丹有神效，方从哲这才拉上韩爌一同陪李可灼进宫。
进得宫来，见皇帝居然稳坐在龙案前，气色确比前天好多了，方从哲总算略微踏实了一点。今天这粒红丸比前次的略大一点，色泽也更加光艳。朱常洛接过后仔细端详了好一阵，脸上露出了一种难言的喜悦。宫女捧上淡人参汤，朱常洛很快地就着参汤把药服下了。服后，朱常洛感觉安适如前，没有什么不良反应。然而，次日（九月初一）卯刻，泰昌帝驾崩。于是，廷臣纷纷议论，指定李可灼的红丸是致皇帝暴毙的罪魁，而且还牵涉到方从哲。
这起因“红丸”引发的宫廷案件，史称“红丸案”。
说道这里要插一句，在中国古代帝王中，喜食仙丹的皇帝很多，所谓仙丹红丸，是用道家方法炼出来的一种红汞化合物，一般呈红色，有微毒。这种药物在当时是一种可治百病但实际上什么病也治不好的东西，服多了会引起慢性中毒。因为服用“仙丹”而中毒死亡的事例也有很多。如三国时期吴国皇帝孙休，史学界便疑其服食仙丹中毒而死。据西晋人虞溥撰写的以孙吴为主要内容的史书《江表传》所记，孙休临死前话都不能说，“休寑疾，口不能言，乃手书呼丞相濮阳兴入……”可见其中毒之深。最值得注意的现象是堂堂大唐王朝的帝王们对“仙丹”的特别嗜好，其中多位皇帝，如唐宪宗李纯、唐穆宗李恒、唐武宗李炎、唐宣宗李忱，都因为服用所谓的仙丹把命给丢了。一个朝代接连四位皇帝死于丹药中毒，堪称中国帝王史上的一大奇观，大唐王朝衰败也因之成为必然。除了这四位，唐懿宗李漼、唐僖宗李儇也都被怀疑是服食丹药中毒而死亡。
泰昌帝死后，天启帝即位。天启帝即位后面临的一个难题，就是年号问题。万历去世，泰昌即位，改明年为泰昌元年。泰昌去世，天启即位，又改明年为天启元年。这样，泰昌和天启两个年号就重叠了。后来想出一个办法，万历四十八年七月以前为万历四十八年，八月到十二月为泰昌元年，第二年为天启元年。
（首行未缩进）对于泰昌帝暴毙这突如其来的变故，满朝舆论哗然。明末宫廷内党派斗争激烈，“红丸”一案，引起了党派的更加尖锐的矛盾。有人认为，李可灼进的“红丸”，就是红铅丸，是普普通通的春药。春药属于热药，皇帝阴寒大泄，以火制水，是对症下药。李可灼把春药当补药进上，只是想步陶仲文（陶仲文本是个不起眼的守仓库的小吏，因献“红丸”有功，受宠于嘉靖皇帝，一跃而成为朝廷显贵）后尘而已，只不过他时运不佳。有人认为，那红色丸药是道家所炼金丹。用救命金丹来对付垂危病人，治活了则名利双收，死了算是病重难救。李可灼很可能是这样想这样做的。还有人认为，拿春药给危重病人吃，有悖常理。李可灼明知自己不是御医，病人又是皇帝，治出了问题，脑袋都保不住，为什么还这样大胆进药？况且，泰昌帝纵欲伤身，急需静养，怎么还用这虎狼之药？对此，御史王安舜弹劾李可灼的奏疏分析得很清楚：“先帝（朱常洛）之脉雄壮浮大，此三焦火动，面唇紫赤，满面升火，食粥烦躁。此满腹火结，宜清不宜助明矣。红铅乃妇人经水，阴中之阳，纯火之精也，而以投于虚火燥热之疹，几何不速亡逝乎！”由此推断，李可灼必是受人指使，有意谋杀皇上。而且崔文升曾是郑贵妃属下之人，人们联想到新皇帝登基一个月来的遭遇，不约而同地都把疑点转到了郑贵妃身上。郑贵妃先给朱常洛献美女，之后又指使崔文升进药，大家有目共睹，但李可灼是否受她指使，却没有实据。郑贵妃的疑点由于后来的“移宫案”，而愈发明朗化。这在后面有详细的介绍。
此外，李可灼是首辅方从哲带进宫来的，也要追查方从哲。方从哲已预料到会有无数指劾他的奏本飞进来，弄不好很可能被扣上一顶“弑君”的帽子。按明朝旧例，皇帝驾崩，遗诏需由内阁首辅代拟。方从哲想来想去，觉得只有利用拟遗诏的机会，申明服用红丸是皇帝自己的意见，把责任一股脑推到大行皇帝身上才算上策。果不出方从哲所料，皇帝的暴卒引起了整个朝廷的注意，要追查皇帝死因的奏折两天之内就达数百件。其中有的奏本已经公开指出，给皇帝服泻药的内侍崔文升，最初曾在郑贵妃属下任职，后来才由郑贵妃转荐给朱常洛。崔文升竟敢用泻药摧残先皇，其背后必有人指使。这使方从哲感到吃惊，因为他明白自己与郑贵妃也有着极其密切的联系。如果有人说红丸是由自己引进的，再把它和崔文升联系在一起，很自然地会形成一个有计划的弑君阴谋。朝议一起来就很难平息，自己将成为众矢之的。于是方从哲迫不及待地征得了阁臣同意，颁布了由他亲笔起草的遗诏。遗诏中以大行皇帝的口吻夸奖李可灼，并诏赐银币。方从哲以为这对堵住各言官的嘴可能会起极大作用。但他绝不会想到自己走了一步最愚蠢的棋。遗诏一下，群情鼎沸，朝臣们都知道遗诏出自首辅之手，无形中更把方从哲与进红丸紧密联系在一起了。许多言官直言不讳地把方从哲也列入弑君者的行列，请求惩办崔文升、李可灼，并严查幕后主使。
十月中旬，追查“红丸案”的呼声达到最高潮，礼部尚书孙慎行和左都御史邹元标上了两道令人瞩目的奏疏，孙慎行指出：“从哲纵无弑君之心，却有弑君之罪。欲辞弑之名，难免弑之实。”这给追查“红丸案”元凶定了基调。捧着这两道奏本，方从哲双手不断地颤抖。
方从哲感到再也无力抵挡这些严厉的切责了，想不到居官一世处处仔细，苦心经营，竟落了个“弑君”的罪名。思来想去，他写了一道很长的奏本仔细为自己辩解，奏疏写得很恳切：“……自己年老愚昧，未能阻止庸官进药，罪不容诛。为表示谢罪，愿乞削去官阶，以老耄之身远流边疆，以平朝臣之怨。”
当时的天启帝只有16岁，但已饱经了世事的沧桑。还在幼年时节，自己的生母就因被人殴打而病死，而父亲一直得不到万历皇祖的信任，几次差点被废掉皇太子的称号。好容易登上了皇帝的宝座，却又大病缠身，如今父亲又突然不明不白地死去，这使他心中蕴蓄着一股报仇的情感。方从哲恰好成了他发泄仇恨的对象。所以当方从哲乞归的奏本上来后，他一点也不留恋地准了本。十一月初，这位执政八年的老臣，在萧瑟的秋风中凄然离开了京城。但是悲剧并没有到此结束。
这天上午，天启皇帝正在群臣的奏折中寻找指控方从哲的本子，忽然发现一个非常熟悉的字体，仔细看来，是方从哲从致仕的老家发来的。看罢奏折天启又有点同情这位老臣了，就把原疏发内阁度议。
在处理红丸案的过程中，方从哲是走一步错一步，只有这最后一道奏疏算是走对了。他上这道奏疏的目的一是以恳切的言辞、严厉的自责来平息公愤；二是希望唤起一些朝臣的同情，能站出来替他说上几句话。结果两个目的都达到了。已有人为他鸣不平，刑部尚书黄克缵、给事中汪庆百等纷纷上书，要求立即刹住追查大行皇帝暴卒之谜的舆论。他们的主要理由就是如果纠缠下去，朝廷不宁，且陷先帝于非善终之地，皇家名声也不好听。
但天启帝认为这种辩解并没有搞清红丸案的真相，一时难以决断。这时，一直缄默无言的阁臣韩爌终于站出来说话了。韩爌上了一个奏疏，他把当时他目睹的一切事实都详细地说清楚了。特别是方从哲当时左右为难的情景，被描绘得十分具体。与闻其事的张问达（新任吏部尚书）、汪应蛟（新任户部尚书）证实了韩爌的说法。最后，韩爌提出，“红丸”一案纠缠了一年多，但真正置先皇于死地的崔文升和李可灼到现在也没有处置，这两人虽然乱用药物，但也确实是奉旨进药，可以适当惩处，红丸一案则不宜继续深究。
韩爌在万历年间就是个有名的老成之臣，居官十余年处事公正，很受群臣景仰，入阁后又一直陪伴方从哲料理进红丸之事，说出的话是可信的。所以他的奏折报上后，很快地使一场风波平息了下来。不久天启皇帝圣旨颁下：“将李可灼削官流戍边疆，崔文升逐出北京，发往南京安置。”
“红丸”案算了结了，可是，“红丸”案还有余波。天启年间，宦官魏忠贤当权，他要为“红丸案”翻案。于是，声讨方从哲的礼部尚书孙慎行被开除了官籍，夺去所有官阶封号，定了流戍。抨击崔文升的东林党人也受了追罚，高攀龙投池而死。崇祯年间，惩办了魏忠贤，又将此案翻了回来。崇祯死后，南明王朝又一次以此为题材挑起党争，直到明王朝彻底灭亡。
移宫案
泰昌帝朱常洛在登上帝位仅仅一个月，就一命呜呼。郑贵妃原先一直希望由她的儿子福王朱常洵登上皇帝宝座，没有成功；这次又想乘朱常洛之死再一次为朱常洵谋求机会，依然没有成功--朱常洛把他的帝位传给了长子朱由校。
天启皇帝朱由校由于其父泰昌帝朱常洛不得万历皇帝的宠爱，他自幼也备受冷落，直到万历帝临死前才留下遗嘱，册立其为皇太孙。泰昌帝朱常洛生前的原太子妃郭氏死于万历四十一年（1613年），此后并未再册封太子妃，只有两个姓李的选侍，宫中称为东李、西李。朱由校的生母王才人虽位尊于西李之上，但因西李受宠，她备受西李选侍凌辱而致死，临终前遗言：“我与西李（即李选侍）有仇，负恨难伸”。王才人死后，万历帝疼爱长孙，命西李抚养。而朱由校从小因受西李的“侮慢凌虐”，终日涕泣，形成了惧怕西李选侍的软弱性格。
避宫
西李选侍与郑贵妃关系密切，郑贵妃力图为西李请封皇后，西李则为郑贵妃请封皇太后。此事还未办成，泰昌帝驾崩，册封企图落空。照例西李应该从乾清宫搬出，但是她效法郑贵妃的榜样，赖在乾清宫不走。其意图很明显，是想迫使朱由校在即位后，册封她为皇太后，郑贵妃为太皇太后，然后由她们两个人实行双重的垂帘听政。据许熙重《宪章外史续编》记载，朱由校即位后说，西李选侍命太监李进忠（后来改名为魏忠贤）传话：“每日章奏，必先奏看过，方与朕览，即要垂帘听政处分。”