山海关战役后，多尔衮以顺治帝的名义，封吴三桂为“平西王”。吴三桂随即命令手下将领及山海关城内军民皆剃发归顺。吴三桂接受清朝平西王的封号，标志着他彻底降清。从请兵、献关、与清军联合作战，到受封为王，是一个短促而复杂的过程。对吴三桂来说，他是在形势的迫使下，才走上了降清这条路；而多尔衮则巧妙利用了当时的形势和吴三桂的困难处境，有步骤、有策略地诱迫吴三桂就范，把他招降过来。
吴三桂降清，不但打开关门，引狼入室，利用异族的力量终止了农民军建立新朝的可能；也为那些举棋不定的前明遗臣树立了榜样，导致更多统兵将帅迅速归降清朝。此外，他还亲自充当清军的马前卒，为清朝统一天下立下了汗马功劳。
清顺治元年（1644）四月二十三日，也就是山海关大战的第二天，多尔衮决定乘胜追击，直取北京。他调拨给吴三桂一万骑兵，令其追击农民军。
兵败石河后，李自成率残部自山海关溃败，连夜逃至永平，驻营歇息。为了缓解清、吴军的追击，赢得撤退的时间，李自成派遣前明降官张若麒赴吴三桂军中议和，表示只要允许他安全回到北京，一定把前明太子交给吴三桂。他以为吴三桂会允许他从容撤退，但降清后的吴三桂已经身不由己。当天，吴三桂便率部进逼永平，向农民军发动进攻，并再次将士气低落的农民军击溃。李自成率领残部继续向北京溃逃，行至永平城西二十里的范家庄时，怒不可遏的李自成下令将吴襄斩首，并用竹竿挑起示众。
四月二十六日，李自成率军撤回北京。经过连番大败，农民军对清军和吴军产生了畏惧心理，对固守北京更完全失去了信心。而且大顺军将士多是关中人，自从攻破北京后，包括闯王李自成在内的很多将领很快被“突如其来”的胜利冲昏了头脑，迅速腐化堕落。像刘宗敏那样不顾大局地抢掠陈圆圆的做法，在当时已非常普遍，而发了大财的农民军早就想“衣锦还乡”，回老家享福了。因此返回北京的农民军并未积极备战，而是忙于收拾在北京通过追赃助饷等各种手段搜刮的大批金银财宝，用骡马一车一车地向关中运送。鉴于此，在李自成与部下谋臣牛金星等人商讨后，决定放弃北京，退回关中，再图大业。
二十九日，农民军在北京的最后一天，同时也是他们入城的第四十天，李自成在武英殿匆匆举行即位大典，随即下令全军整装西撤。临走前，大概是效仿火烧阿房宫的“西楚霸王”项羽，李自成命令放火焚烧故明皇宫。三十日清晨，伴随着依旧燃烧的熊熊大火，李自成挟前明太子，永、定二王从齐化门出京，向西安方向逃去。而早在二十七日，对吴三桂恨之入骨的李自成下令将吴氏在京家小共三十四口全部处死，并弃尸在王府二条胡同。
这时，吴三桂及其所部作为先头部队首先抵达北京城下，多尔衮却不准他入城，命令吴三桂随英亲王阿济格继续追击西逃的农民军。
五月二日，多尔衮率八旗劲旅在关宁辽兵的簇拥下来到北京近郊。此时京城的官民百姓只知道吴三桂得胜，即将奉前明太子进京即位，并不知道他引清兵入关的真相。初三日，一些前明故官身着素服，聚集在东郊朝阳门前，吹吹打打，迎候“太子”入城。眼见一支队伍浩浩荡荡，由远及近，官员们山呼万岁，“望尘俯拜”。抬起头来才惊奇地发现：迎来的并不是大明太子，而是“胡服长辫”、骑着高头大马的满洲人——多尔衮。不等众官弄个明白，即有清兵大喝道：“我大清摄政王率满洲兵入城来了！”有几个脑子转得快的明官，当即联名上《劝进表》，不想反被清内阁大学士范文程一句话呛回：“这并非皇帝，我国皇帝（顺治）去年就已经在沈阳登基了，还用你们劝进不成？”
八月二十日，顺治帝自沈阳出发，正式迁都北京，九月十九日进城，登上金銮殿，成为清朝君临天下的第一个皇帝。甲申年这场改朝换代的“闹剧”终于告一段落。至于明太子和永定二王，有人说他们被李自成半路处死，也有人说他们被吴三桂夺回，但很快被清军以“假太子”名义处死。再后来，南明也闹出了“假太子案”；康熙年间还闹过“朱三太子案”。总之，在那个成王败寇的年代，真的假的也都不再重要了。
至于降清后的吴三桂，很快便得知了父亲及在京家小遇害的消息。当然，他对此早有心理准备，他将丧失亲人的悲痛和报效“新主”的复杂心情混杂在一起，化作对农民军的无比仇恨，为此他不惜将魔爪伸向旧主。
顺治元年（1644年）五月，吴三桂一路穷追猛打，将李自成一直追至固关而返。这次追击，在定州（今河北定县）重创农民军，夺得了大量金银财物和无数妇女，其中就有吴三桂魂牵梦绕的爱妾陈圆圆（还有一说是山海关战役时）。此后，吴三桂一直将她带在身边。数年后吴三桂被分封到云南，朝廷晋封他为亲王，据说他本想将陈圆圆扶正，立为“王妃”，但圆圆力辞其请，仍甘居侧室。因此吴三桂虽有正妻张氏，后又相继续娶了“四面观音”“八面观音”等国色天香的美姬，但心中最为眷恋的仍是爱妾陈圆圆。后来吴三桂叛清自立，陈圆圆屡劝不止，最终在昆明出家为尼（一说自尽），结束了悲情的一生。
顺治元年十月，吴三桂正式受顺治帝册封为平西王，随后马不停蹄地向退回陕西的李自成追去。在此之前，他突然收到南明弘光帝的敕书。原来南明小朝廷得知吴三桂“借兵”击败李自成夺回京师的消息后非常高兴，于是敕封吴三桂为“蓟国公”，加封其父为“辽国公”，其母为“辽国夫人”，并派遣使臣将敕书和白银五万两、漕米十万石送交吴三桂。结果吴三桂闭门不见，拒绝接收银米，并将敕书原封不动地上交多尔衮，以示绝无二志。据说，吴三桂曾托人对来使表示：“时势至此，夫复何言？”并表示对故主“终身不忍一矢相加遗”。但几年后，吴三桂不得不再一次背弃了自己的誓言。至此，南明君臣才知道吴三桂引清兵入关的真相，而当初天真地想跟清朝“议和”，用“岁币”交换北方国土的幻想也瞬间破灭。几个月后，豫亲王多铎率清兵南下，不费吹灰之力便将腐败透顶的弘光朝攻灭。
顺治二年（1645年）三月，吴三桂随英亲王阿济格西征，很快攻克西安，并尾随农民军进入河南；四月，追入湖南，经武昌至九江，一路连败农民军，将李自成主力击溃。此战过后，李自成率残部逃至湖北通山九宫山附近，被当地村民击杀（遇害地点说法不一，也有出家为僧的说法）。
顺治五年四月，吴三桂受命镇守汉中；顺治八年，清廷颁册文，赐金印，重新封吴三桂为“平西王”，命其统帅大军入川征剿农民军与南明武装力量。次年十月，四川平定，吴三桂仍归汉中；十四年（1657年）十二月，命吴三桂为“平西大将军”，率兵进征贵州；次年十一月自遵义出师取云南；十六年，入昆明，击败已经投靠南明的张献忠旧部李定国，将南明最后一位君主——永历帝撵至缅甸；十七年四月，首次统兵入缅，次年九月再入，终于在当年十二月迫使缅甸交出避难的永历帝及其母后、皇后和随从人员。
这次与“旧主”的见面也颇具戏剧性。
已成为阶下囚的永历帝面南而坐，从早到晚一言不发。这时，吴三桂带领几名随从前来探视。不知为何，从见到永历的第一眼开始，一种莫名的恐惧便向吴三桂袭来，几乎压得他透不过气来。
“来者何人？”永历帝轻声问道。吴三桂张张口，想说点什么，脑子里却一片空白，几滴豆大的汗珠流了下来。
“来者何人？”永历帝再次问道。
就在这时，那个久经沙场、百战百胜的吴大将军突然感觉天旋地转，双膝一软，扑通一声跪倒在地。
“你就是平西王吴三桂吧？”永历帝又问道。
“是！是……”吴三桂机械地回答着。恍惚间，他看到眼前端坐的分明就是对他恩重如山的“崇祯帝”！
接下来说了什么，吴三桂便全然不知了。也不知过了多久，他终于听清了永历帝长叹一声：“说什么都无益了！只是朕本是北人，想见到十二陵再死，这你总能做到吧？”
“能……”吴三桂勉强应了一声。永历帝向他挥挥手，让他退去，他却怎么也站不起来，只好由卫士上来把他搀扶出去。这时，所有人看到的是一个面如死灰、汗流浃背的吴三桂。那次以后，他再也没敢去见永历帝。
也许是为了避嫌，更是为了向清廷显示自己的忠心，吴三桂并未按常规将永历帝押送京师，等待清廷的处理，而是作出了一件令天下人发指的事情：在康熙元年（1662年）四月，也就是捕获永历帝的第五个月，他派人将永历父子缢杀于昆明郊外蓖子坡，用故主的血换来了“亲王”的头衔和封藩云南、兼管贵州的权力。
在拥有了吴三桂这样能征善战的先锋作马前卒后，清王朝迅速席卷全国，从东到西，由北至南，无论是农民军、南明势力，还是反清意识强烈的江南士绅、百姓，在八旗劲旅和汉族降军的联合绞杀下，立即灰飞烟灭。仅用十几年时间，除台湾、澎湖等东南沿海岛屿还在郑氏集团控制下负隅顽抗外，清朝已经基本统一了全国。
对这些劳苦功高的降臣，清统治者也确实不惜大加封赏。其中功劳最大的吴三桂、尚可喜、耿仲明、孔有德等人被封以王爵，令他们分别世守云贵、广东、福建等地，他们在各自辖区内拥有治权、兵权、财权，类似于独立王国，合称“三藩”（孔有德于顺治九年在桂林被李定国逼死，故未封藩）。其中吴三桂得到了最高的待遇。
吴三桂是清朝册封的第一个异姓汉族亲王，整个清代也仅有他和平南王尚可喜曾享有如此重誉。而多尔衮为笼络吴三桂，还将皇太极第十四女，顺治帝最小的妹妹——和硕建宁长公主许配于吴三桂长子吴应熊，同时封吴应熊为“和硕额驸”， 晋少傅兼太子太傅，养于京师。这样一来，吴三桂与清皇室便在名义上结为姻亲关系。此外，吴三桂在云贵地区可以“便宜行事”，云、贵督抚全受他节制，大小官员的升补由吴三桂自行决定，在当时号称“西选”，“西选”之官几遍各地。军事上，吴藩所属兵力计五十三佐领，绿营兵一万二千，丁口数万。清廷又擢升其部将王辅臣为陕西提督，李本深为贵州提督，吴之茂为四川总兵，马宝、王屏藩、王绪等十人为云南总兵，真是门生故吏遍天下。经济上，吴三桂更是坐拥云贵巨大的财富：他将前明桂王的五华山旧宫改造为藩府，并进一步扩充，尽据明黔国公沐氏旧庄七百顷为藩庄，并大势圈占民田。他不但向朝廷索要大量钱粮，还在境内广征关市，垄断盐铁之利，通使达赖喇嘛，互市茶马，甚至利用云南丰富的铜矿大肆铸钱，时称“西钱”。而其子吴应熊则利用其父搜刮的巨额财富在京中上下打点，便贿权贵，因此吴三桂虽远在云南，但对朝政动向，无不知晓。这时的吴三桂确实心满意足了，他的唯一梦想就是像明朝沐氏家族那样世守云南，使吴氏子孙后代可以在这个独立王国里永享富贵。
但是，三藩的存在对清廷的中央集权构成巨大威胁，当全国基本统一，政局相对缓和之时，三藩的存在似乎就是多余了。史称，康熙帝即位后，曾将“三藩”与“河务”“漕运”书于条幅，悬挂在宫中大柱之上，说明他早将“撤藩”作为首要任务。康熙十二年，年轻的皇帝力排众议，宣布撤藩。而不甘心失去既得利益的吴三桂与靖南王耿精忠（耿仲明之孙）、平南王尚之信（尚可喜之子）先后起兵反清，终于激成了“三藩之乱”。
再次走上“反叛”道路的吴三桂先在康熙十二年（1673年）自封“天下都招讨兵马大元帅”起兵反清，后于康熙十七年（1678年）在衡州称帝，立国号周，建元昭武。数年间攻占云、贵、湖南、四川等地，福建、广东、广西、陕西、湖北、河南各地亦纷纷响应，名噪一时。但这一切好似镜花水月，称帝几月后，吴三桂便病重身死，结束了跌宕起伏的一生。周军余部在清军反击下很快土崩瓦解。康熙二十年（1681年）冬，清军攻入昆明，吴氏子孙被满门抄斩，历时八年的三藩之乱被平定。三藩的平定及随后台湾的归附，使清初几十年的动荡趋于平静，也使清朝真正实现了统一全国的大业。年轻的康熙帝通过消灭“三藩”为百年“盛世”拉开了帷幕；而晚年复叛的吴三桂也彻底为自己背上了千古骂名。