早在 1865年的 5月幕府下令征长，一晃十四个月过去了，到了 1866年的 7月仍然没有任何实质性的举动，如果就这样罢兵了，相当于向全天下人民宣布自认失败，后果不堪设想，当然不能就此罢休。对幕府而言，这直接关系到他们在日本的政局地位。就在骑虎难下之际，1866年的 7月 4日，幕府下令参战的二十余藩进军长州，7月 8日，幕府舰队炮击大岛、上关，打响了第二次征长之战的炮火，这次充当长州军总指挥官的是高杉晋作。这次战争的初期态势是：幕府的征长军队沿着大岛口、艺州口、石州口、九州口等四个方向围攻长州，长州军也分四路迎击敌军，守境卫土。因此，第二次征长之役也被称为四境战争。战争的炮火打响后，幕府军表现得十分积极，7月 9日他们在以“富士山”号为首的四艘军舰的掩护下攻占大岛，企图占领大岛后以此为基地，直捣长州腹地山口。大岛之战对这次战争的意义极为重要，它影响着全局的胜负。
长州藩的出征人物——高杉判定，在 2 日亲率“丙寅”号驶离下关，直趋大岛前线，迎战“富士山”号。23日的夜半，长州藩的“丙寅”号悄悄地驶入停泊着幕府舰队的久贺冲海面，想搞一次大偷袭。高杉判定一声令下，舰上大炮齐鸣突袭敌舰。幕府的舰队还没来得及卸下炮衣，就被打得四散逃窜。长州藩的第二“奇兵”队、浩武队和大岛守备队也乘机登陆作战，当岸上睡梦中的幕府守军，被炮声惊醒乱作一团时，早已成为虎口羔羊，高杉这次夜袭以大功告成而收场。长州军全面控制了大岛及周围的地区，彻底挫败了幕府军对大岛口的进攻。
大岛口初战的胜利，迅速传遍了长州藩，举藩鼓舞。6月 25日的拂晓时分，井上馨指挥游击队、御盾队及岩国支藩等长州的军队，再次对幕府军发动了突袭，将占领艺州口的幕府军，以及纪州、大垣、高田、宫津等协同幕府作战的诸藩军打得措手不及，以致全线崩溃。6月 30日，井上馨率军渡河，攻入安艺藩大野地区，迫敌乞和。艺州口之战，长州军再胜。在石州口，长州军与纪州、福山、滨田、津和野诸藩的辅幕军对峙。大岛、艺州口的胜利，激起了长州军建功树勋的战斗豪情。7月 27日，在大村益次郎指挥下，长州军发起攻击，其攻势凶猛异常，迅速攻占津和野，冲入滨田藩的益田地区，在第二天就将其占领。
8月1 4日，长州军经过休整后，发起第二次大规模的攻击，兵临滨田城下。幕府命因州、备前藩紧急增援，两藩主池田庆德和池田茂政本来就反对发动征长之役，关键时刻拒不出兵，反而主张滨田藩应停战，与长州订立城下之盟。8月 24日，迟迟不见援兵到来的滨田藩藩主松平氏被迫与长州议和，以为缓兵之计。8月 27日，滨田藩藩主趁长州军不备，命家臣点火焚城，带领一班残兵败将，从海路逃往松江藩。长州军占领滨田藩，石州口的攻防战也以长州的胜利而告终。在九州口，幕府集结了小仓、熊本、久留米诸藩的二万余士兵，与长州军隔海对峙。在整个战线中，这一路辅幕军的战斗力是最强的。从二次征长之役的全局来看，九州口的敌军直接威胁长州的西南腹地，一旦在此有失，长州必将陷入腹背受敌的困境中。但据守九州口的长州军不过千余人，如果真要与辅幕军交手，面对对方强大的攻势，双方实力的悬殊对比，长州军取胜的可能性并不大。
守卫九州口的长州藩指挥——高杉晋作十分重视九州口之战，在敌众我寡的局势之下，想取胜唯一的方法只有先发制人。先集中火力攻打力量最强的小仓藩，来个擒贼先擒王，消耗他们的有生力量，再各个击破。7月 28日的拂晓，在高杉与山县有朋的指挥下，长州藩的“奇兵”队分乘五艘军舰，突袭小仓藩的海岸阵地。此时，坂本龙马乘坐着萨摩藩的军舰“樱岛”号，率领着龟山队前来助战。逼近海岸的长州舰队向田之浦、门司炮台实施了猛烈的炮火攻击，在后方的掩护之下，“奇兵”队的士兵争先恐后地展开登陆作战，在痛歼小仓藩兵的同时，焚毁了所有的炮台与战船。长州军取得了预期的战术目的，成功乘舰撤回。战役进行到 9月 6日，长州军集中所有的兵力，发动了总攻战，攻占九州口的门司地区，并乘势攻入大里地区。将守卫九州的小仓藩兵，彻底打出了九州，迫使其撤退到小仓城。
小仓藩惨败后，高杉再次将兵力集中进攻熊本藩兵驻守的军事重镇赤坂。在这一战中，长州军没有吃到什么甜头，双方发生了激烈的交火，伤亡都十分惨重。“奇兵”队方面，光是战死的就达百余人。四境战争中，辅幕军的赤坂之战是长州军打得最惨败的一次。在交战中，幕府的“富士山”号军舰并没有炮火支援熊本藩，而是让对方孤军作战。这样的举动惹怒了熊本藩统兵作战的家老——长冈监物，他心想：我是来帮你打仗的，你却坐在一旁观虎斗，老子不奉陪了。一怒之下，长冈监物率熊本军撤离战场，这让长州军不攻而破地占领了赤坂，这仗打得极其戏剧化。辅幕军中的久留米藩眼看战势不妙，心想：原本就是来帮忙的，这样打下去不仅没有胜利的希望，没准大家都要躺着回老家。算了，我还是三十六计走为上吧！
于是，自行撤回本藩。不到一个月，二次征长之役，辅幕军方面败的败，死的死，逃的逃，败局已定。乘坐在“富士山”号军舰上的幕府军指挥官——小笠原长行，也早已失去了所有攻占的兴趣，连夜乘舰溜回江户逃命去了。8月 29日，年方二十一岁的家茂将军，因幕府军连战连败而忧急交加，突患“脚气冲心”的急症，猝死于大阪城中。瞬间，整座大阪城陷入一片悲风狂号的情绪之中。9月 9日，四境战争以长州藩宣告胜利而结束。9月 29日，最新上任的德川庆喜将军，发表了休战命令。 10月 10日，幕府与长州正式达成休战协定。协定上要求：参战的二十余佐幕诸藩余军立刻撤离长州藩的境内。 月末，长州四境内已无辅幕军的一兵一卒。就这样，第二次征长之役，幕府败得彻头彻尾，元气大伤。
正如人们预言的那样，二次征长的失败成为了加速它走向崩溃的转折点，幕府的故事即将接近尾声！龙马的谋略——萨长同盟前面我们提过一名英国游客被杀，英国方面要了高达十万英镑的赔偿金一事，结果日本方面不但没给，还让英国人滚蛋。英国人碰了一鼻子灰后，这件事情却没有就此结束，他们回国征集军队，准备攻打日本，立志要把这次丢的脸面挣回来。在国内征集大兵也不是那么容易的事儿，正巧当时中国的太平天国运动爆发，英军忙着帮助清政府镇压太平军，一时半会儿也抽不出时间来管日本的事。但这事也不能就这么算了，直到事情发生了半年后，英国从镇压太平军的舰队中，抽出主力部队抵达了日本的江户。重兵压境，看得幕府官员个个胆战心惊。
面对英国人的大炮，无奈之下幕府答应赔偿英国政府十万英镑。早知如此何必当初！还不如打二五折的时候就认账，也没这后面的事，但毕竟事情还是发生了。幕府给钱没问题，可根据协议，萨摩藩作为事件的主要责任方，仍然要支付二万五千英镑的赔偿金。英国海军拿到幕府的七万五千英镑的赔偿金后，很是得意，这面子已经挣回了四分之三，就差最后一点儿即大功告成也！于是，一帮英国人春风得意地带着军舰，浩浩荡荡地开往萨摩藩要钱去了。英国人认为：萨摩一个区区小国藩，不敢与大英帝国的海军抗衡，此番前去必然是一次惬意的旅行。英国人的如意算盘还是打早了点儿。当他们到达萨摩的达鹿儿岛要钱时，公然遭到了萨摩藩的拒绝。这不是有意挑衅吗！好！依然给你脸你不要，就休怪我英国大爷玩粗的了。1866年 8月，英国与萨摩藩之战正式拉开了序幕。当时，英国拥有世界上先进的军事装备，所以战争一开始就占据了上风。到了最后萨摩藩实在招架不住，同意和谈解决。战后三个多月，双方坐上了谈判桌商议最后的解决方案。
最终，还是把剩下的二万五千英镑的赔偿金如数偿还。在这次战役中，萨摩藩藩主——岛津久光，充分看到了自己在军事方面的不足，真正见识到了西方火器的威力，认识到继续对抗下去是没有出路的，这也是他与长州藩结下梁子的根源之一。自从日本开国以来，长州藩自始至终坚持的都是以武力攘夷，一腔热血地幻想着用武力来解决外国人的经济侵略。这一想法原本与萨摩藩不谋而合，可人家岛津久光是个聪明人，深知与时俱进的道理。在与英国人交战失败后就知道，单凭日本现在的武力，根本不可能战胜外国，这是一种纯粹癞蛤蟆想吃天鹅肉的奢望。
在久光的内心深处同样想战胜外来入侵的强国，可他深知战胜的前提条件是：大力发展日本的实业、兵工厂、机器工厂。人家久光都觉悟成这样了，长州藩还沉迷于已经失去市场的武力攘夷的痴梦中。事后，在长州藩发动“禁门之变”和第一次征长之役中，萨摩藩自然成为幕府战线上最得力的盟友，加入到镇压长州藩的阵营中，也就与长州藩结下了不共戴天的梁子。江湖中合久必分，分久必合，长州藩与萨摩藩同样遵循了这一规律，在结下了不共戴天的梁子后不久，居然又神奇般地成为了盟友。故事讲到这里，终于轮到坂本龙马上场了。在日本的历史上，坂本龙马也是具有传奇色彩的人物，他的传奇可以从他的名字开始。传说中在他出生的头一天晚上，其母做梦，梦见云龙奔马在腹内飞腾，因而取名龙马。这个腾云驾雾之人，最终成为德川幕府末期的志士，倒幕维新运动领导人之一。
第一次征长之役结束后，坂本龙马往返于诸藩志士之间进行联络，因为这位具有先见之明的政治思想家，已经从日本幕末的国内形势中认识到，只有联合各藩的力量，形成讨幕派，才能推翻早已腐朽不堪的幕府统治，将日本从水深火热之中解救出来。想要实现诸藩联盟的计划并不是件轻而易举之事，此事的关键点只有将长州藩与萨摩藩拉到一起，才能胜券在握，因为这两个藩是当时实力最大的藩国。不共戴天的梁子在前，如何化解自然成为了龙马面临的头等大事。“禁门之变”、征长之役，让长州藩成为了彻头彻尾的讨幕派，他们对幕府的仇恨远比萨摩藩深得多。