东汉明帝永平十六年，即公元73年的春天，明帝下令，分别派遣祭肜和度辽将军吴棠统领羌人、胡人和南匈奴单于的一万一千名骑兵，从高阙塞出兵。窦固和耿忠带领一万二千名骑兵，从酒泉塞出发。耿秉和秦彭率一万骑兵，出张掖居延塞。来苗和文穆则率领一万一千骑兵，出平城塞。汉军兵分四路，向北匈奴进发。
窦固和耿忠负责攻击北匈奴的呼衍王。两人带兵直抵天山，杀敌一千多人。随后，又带兵追击，到达蒲类海，占领伊吾卢地区。窦固和耿忠在此处设置了宜禾都尉，并留下一部分将士，在伊吾卢城开荒屯田。
耿秉和秦彭一路军队，横穿六百里沙漠，追击北匈奴的匈林王。两人率军追至三木楼山后，才带兵返回。
来苗和文穆率军到达匈河岸边，北匈奴部众不堪一击，四散逃跑。二人毫无斩获，无功而返。
祭肜与同行的南匈奴左贤王关系不好。他们从高阙塞出发，走了九百多里后，攻占一座山丘。南匈奴左贤王对祭肜撒谎，说此山就是涿邪山。结果，祭肜这路兵马找不到北匈奴的军队，只得下令班师回朝。
回朝后，有大臣弹劾祭肜和吴棠二人，认为他们畏敌不前，率军逗留，无功而返。祭肜随即获罪，被革职入狱。不久，他被赦免出狱。祭肜因痛恨自己被小人蒙骗，没能立下军功，出狱后，便一病不起。没过几天，祭肜就吐血而亡了。临终前，祭肜对儿子说：“朝廷待我不薄，但是，我没能完成朝廷赋予的使命，未立寸功。如今，我就是死了，心怀悔恨。道义所在，无功不受禄。所以，我死了以后，你要把我的那些赏赐，全部登记在册，然后上缴朝廷。你要投身行伍，到军中，为国效命沙场，以遂我的心愿。”
祭肜去世后，他的儿子祭逢呈上奏章，向明帝陈述了祭肜的遗言。此时，明帝正要重新启用祭肜。听了祭逢的陈述后，明帝万分震惊，叹息不已。
自此以后，每次乌桓、鲜卑部落的使者到京城进贡朝贺，都要到祭肜的墓前，大声痛哭，祭拜一番。为了祭奠祭肜，辽东官员和民众还建立了祠庙，四季都举行祭祀。
在这次征讨北匈奴的战役中，只有窦固那路大军立有军功，窦固因此加官进爵。
奉窦固的命令，副司马班超与从事郭恂出使西域。班超首先到达鄯善国。鄯善王非常尊敬班超。接待时，礼节也非常周到。但是，没过多久，鄯善王的态度发生了变化，忽然变得非常冷淡和疏远。
班超对手下的人说：“你们有没有感觉鄯善王对我们的态度发生了变化？”
众人说：“应该没有什么其他的原因。胡人就是这样，做什么事都不持久。”
班超想了想，又说：“一定是匈奴的使者来鄯善了。这让鄯善王犹豫不定，不知道该亲近哪方。善于观察的人，能在事情还没发生前就有所察觉。何况现在事态已经如此明显，我岂能看不出来！”
于是，班超找来鄯善的侍者，假装已经知道了实情，若无其事地问他：“匈奴的使者已经来了几天了，不知道他们现在在哪儿啊？”
侍者听了，大吃一惊，只好如实回答：“他们三天前到的，住在离这里三十里远的地方。”
班超把侍者关押了起来。随后，他召集了全部三十六名手下，让所有人坐在一起，一同喝酒。等到喝到酣畅淋漓的时候，班超慷慨激昂地对众人说：“我们远离故土，来到西域，为的是建立功勋。现在，北匈奴使者刚来了三天，鄯善王就改变了态度，对我们冷淡，不讲礼节了。如果鄯善王为了讨好北匈奴，把我们抓起来交给那些使者。那我们岂不是就要留在异国他乡，变成豺狼口中的食物了吗？我想征求在座各位的意见，现在我们应该怎么办？”
大家一听，都表示：“如今，我们深处险境，一切听从司马的安排，愿与您同生死！”
班超听到众人的回答后，说道：“俗话说‘不入虎穴，焉得虎子。’当前，唯一可行的办法，就是午夜的时候，用火攻击匈奴使者。这种情况下，他们不清楚我们到底有多少的人，必然会惊慌失措。如此一来，我们就可以趁机除去他们。一旦没有了匈奴使者，鄯善王就只能与我们合作，其他的事情自然就好办了。”
大家听后，有些犹豫，说：“这件事应当和郭恂商量后，再做决定。”
班超听闻此言，非常生气，说：“生死成败就在今晚。郭恂只是一名文官。如果他知道我们的打算后，因为害怕而泄露了计划，那岂不是坏了我们的大事。人要是死的无声无息，那还算是英雄好汉吗！”
众人一听此言，同声说：“好！”
于是，入夜后，班超带着所有随从，直奔北匈奴使者的住处。碰巧当时刮起大风，班超让十几个人藏到匈奴使者营房的后面。这些人手中，都拿着战鼓。班超和他们约定，一旦见到火光，就一同大声呐喊着擂鼓。其他人则隐蔽在大门的两边，手中都拿着各式兵器。
而后，班超顺风点火。火乘风势。瞬间，匈奴人的住所周围火光一片，战鼓阵阵，杀声四起。匈奴人见状，惊魂不定，纷纷夺门而出。班超带领众人，顺势杀了过去。最终，北匈奴的使团中，约有一百多人被火烧死，另有三十几人被斩杀。其中，班超亲自杀了三名匈奴人。
第二天天亮后，班超带领众人返回住所。班超把夜袭匈奴营地的事情告诉了郭恂。郭恂听后，先是大为震惊，而后脸色一变，显露出有些失望的神情。班超看出了郭恂的想法，随即举起手，对他说：“虽然你没有参与昨晚的行动，但是，我怎么会把你抛到一边，独自居功呢！” 郭恂听到班超这么说，才面露喜色。
而后，班超拜见鄯善王，将匈奴使者的首级拿给他看。鄯善王大惊失色。朝野上下惊恐不已。班超把汉朝的政策和恩德告诉了鄯善王，并极力安抚他。班超对他说：“希望鄯善国与北匈奴之间，从此不再有交往。”鄯善王对着班超叩头，说：“鄯善国愿向汉朝称臣，从此再无二心。”他还把自己的儿子作为人质，送往汉朝。
班超从西域归来后，向窦固汇报了此行的经过。窦固听后，非常高兴。他向朝廷详细呈报了班超的功绩，并请求朝廷选派使者，再次前往西域。明帝下旨告诉窦固，说：“既然有班超这样的人才，为什么还要另外选派其他人呢？朕任命班超担任军司马一职，再次出使，前往西域。”
窦固本打算为班超增加随从人员，跟随他前往于阗国。但是，班超却对窦固说：“这次前往于阗，路途遥远，而且于阗是西域的大国。随从众多，目的是为了显示我大汉朝的强大。但是，万一有不测发生，人多反倒会带来别的麻烦。”所以，他坚持只带领之前跟随自己的三十六名随从。
当时，在西域南道，于阗王广德的实力最强。但是，于阗仍在匈奴的势力范围之内，受匈奴的监护。班超到达该国后，于阗王对班超非常冷淡。
于阗国信奉巫术。有位巫师对于阗王广德说：“天神发怒了，质问我们，为什么要向汉朝称臣？汉朝的使团中有一匹黑唇的黄马，赶快把那匹马找来，我要把它作为献给天神的祭品。”
于是，于阗王广德让宰相私来比向班超索要那匹马。班超早就暗中打探清楚了情况，随即答应了请求。班超提出要求，必须由巫师本人亲自来取马。不一会儿，巫师果然亲自来了。班超上前，一刀砍下了巫师的脑袋。同行的私来比也被班超抓了起来，抽了数百皮鞭。班超把巫师的头颅送还给广德，并谴责他的行为。于阗王早就听说过班超在鄯善国的事迹，如今看到巫师的首级，惊恐不安。他立刻杀了匈奴的使者，向班超表示臣服。班超为了安抚于阗国朝野上下，赏赐给他们很多财物。
至此，西域各国向汉朝称臣，纷纷送出王子作为人质，前往汉朝。西域和汉朝的关系在中断了六十五年后，通过班超的出使，再次恢复了交往。