陈文帝死后，其太子陈伯宗继位，是为陈废帝，改元光大，时年十五岁。安成王陈琐以叔父之亲尊，马上被封为骠骑大将军、司徒、录尚书事，都督中外诸军事。陈文帝弥留之际，曾当着大臣面对陈琐表示要传位于这位亲弟，想必是试探，陈琐也不傻，“拜伏泣涕固辞。”
少帝继位后，中书舍人刘师知、尚书仆射到仲举、东宫通事舍人殷不佞等人以安成王陈琐“地望权势”过大，便矫皇太后诏令让陈琐出镇扬州。陈琐见诏，开始还很听话，马上收拾行装，准备带从官家人赴镇。其高级僚属毛喜劝谏：“陈朝享有天下时间不长，今日之诏，必非太后之意，大王以宗室大臣之重，岂可轻出！您一出京，便受制于人，到时想当富家翁也不可能啊！”陈琐觉得有理，称疾缓行，假托有事，召刘师知入府议事。同时，他又派毛喜入禀太后沈氏。沈太后确实不知情，对毛喜说：“今伯宗（少帝）年幼，国事并委二郎（陈琐），我没有下诏让他外镇。”毛喜又去见少帝，这位少年也不知就里。于是，安成王陈琐放开手脚，逮捕并杀掉了刘师知等人，“自是国政尽归于（陈）琐。”接着，安成王又把坐镇东扬州的少帝亲弟陈茂召回建康，任其为中卫大将军，实际上是削夺了他的兵权，把他派在禁宫里值勤，形同软禁。
公元568年底，陈琐便以太皇太后的名义下诏，诬称少帝陈伯宗与刘师知等人通谋，“悖礼忘德”，废为临海王，出居别馆。同时，又废少帝母弟陈伯茂为温麻侯，并于就镇的路上派人干掉了这个年仅十七岁的侄子。过了一年多，陈琐又派人杀掉被废的少帝，时年十九。
陈琐即位，是为陈宣帝。立王妃柳氏为皇后，世子陈叔宝为皇太子。
虽然只是窝在江南巴掌块地方当皇帝，陈宣帝继位时日子还很好过，因为当时的北齐正是北齐武成帝高湛与后主高纬当政期间，朝政糜烂。北方的宇文氏刚刚代西魏立国（北周），也无暇发兵相攻。同时，北周权臣宇文护派使臣来建康，与陈朝约定要一起伐齐，平分天下。
北周其实是想让陈军牵制北齐，以便北周军队能一举灭齐。陈宣帝志大才疏，傻不叽叽就答应，于太建五年开始北伐。熊人走狗屎运，陈朝大将吴明彻等人北伐非常顺利，一举攻克历阳、合肥、寿阳等重镇，几乎使整个淮南地区重归南朝。寿阳一役，吴明彻还活捉了一直与陈朝为敌的当时为北齐巴陵郡王的王琳。当时陈军中有许多人是王琳老部下，“争来致请，并相资给”，吴明彻怕日久生变，就命人把王琳押至城外，斩杀了这位一直忠于梁朝的将军，时年四十八。闻其死讯，当地百姓“哭声如雷”。
王琳“体貌娴雅，立发委地，喜怒不形于色。虽无学业，而强记内敏，军府佐吏千数，皆识其姓名。刑赏不滥，轻财爱士，得将卒之心。少为将帅，屡经离乱，雅有忠义之节。”当然，后世也有人怀疑王琳的节操，指他“去华即夷”，向北齐称臣；同时，为使妻子回归，他又向宇文氏称臣，忘元帝被杀之深仇。假若王琳受梁敬帝之召入朝，估计陈霸先也不会那么快篡位。但历史不能假设，当时处境也由人一念之差造就，后人只是于嗟叹之余抒发自己的感慨和想法了。
当时的北齐后主高纬君臣听闻寿阳失陷，根本不以为忧，反而说：“本来就是他们的地方，随他们取回好了。”假若陈宣帝君臣上下齐心，一举而进，很可能消灭北齐。但南朝孱主，只想划淮而治，在当地磨磨蹭蹭，号为休整，实为观望，坐失大好良机。北周方面，趁着北齐、陈朝互相牵制之余，周武帝一举击灭了北齐，统一了北方。
中原一统，陈宣帝却忽然来了精神，想与北周争夺徐、衮之地，并于太建九年（公元577年）下令大举北伐。转年春天，陈朝大将吴明彻集数万大军，猛攻彭城。由于指挥失误，天时地利人和哪个也不搭边，退路又被周军堵截，陈军在清口之役中大败，吴明彻及三、四万陈军皆被生俘，损失人马、器械无数，陈军只有数千人逃回。
此后，北周再也不提与陈朝“中分天下”的事情，开始把矛锋指向陈朝，屡屡克捷，江北、淮南大片土地，尽为北周所占有。如果周武帝宇文邕不死，估计一、两年内陈朝就玩完了。但公元578年周武帝病死，他的儿子周宣帝又是历史上著名的荒淫暴君，在位期间没有再刻意南伐，两年后又病死，北周小皇帝才八岁，大权由姥爷杨坚把持。不久，杨坚窜位，建立隋朝，费尽心力在国内镇压宇文氏势力，无暇南顾，这才最终使陈朝才能苟延残喘了近十年的光景。
陈宣帝虽一时趁北齐之危“开拓”了不少疆土，其实也是近视的小人之行。北齐国政紊乱，移重兵而抗宇文氏北周，并非是军力衰疲而不能与陈朝相抗。历史总有惊人的相似之处。北齐甫亡，吴明彻就大败于昔日誓言旦旦要与陈朝“中分天下”的北周；而延至北宋，诸将又联金灭辽；南宋时诸臣又联蒙古灭金。二国刚亡，南北宋也旋踵而灭，愚蠢之举，与陈宣帝同出一辙。
陈宣帝在位十三年，于太建十四年二月去世，时年五十三。这位陈宣帝“美容仪，身长八尺三寸，手垂过膝。有勇力，善骑射”，也是个文武全才。梁元帝在江陵称帝，征各大将子侄“入侍”，其实就是做人质，陈琐因此和堂弟陈昌两人到了江陵。当时陈琐与好友李总一起饮酒，大醉而睡，李总上厕所后返回，“乃见高宗（陈琐）身是大龙”，惊骇而走。中国历史上净记载这些荒诞不经的事情，一直到民国，还有侍女见袁世凯是“大龙”，老爷子称帝失败后，婢女改口说见到的是大蛤蟆。陈琐这条“大龙”也很坎坷，江陵不久城陷，他与众多梁朝宗室、属官一起被掠押至西魏的长安。倘使陈琐后来没有登上九五龙椅，估计那位李总也不会编出那段故事唬人，兴许会向后人讲古，说自己醉眼朦胧看见一只大王八（那当然，这是在陈琐被刘师知等人外派“镇压”后的假设前提下）。