以后，胡适与陈衡哲频繁地通信。1917年４月７日，胡适在任鸿隽的邀请下同访陈衡哲于普济布施村瓦萨学院所在地。当时是“一见如故，更加倾慕”。以后不久，胡适回到阔别７年的祖国，就任北大教授，时年26岁。同时，胡适加盟了《新胡适青年》编辑部，继续倡导新文化运动。仍在美国的陈衡哲更以前所未有的热情为《新青年》撰稿，支持胡适。尤其是1918年发表在《新青年》第五卷第三号上的白话诗《人家说我发了痴》，和同年鲁迅发表的《狂人日记》，一个美国“痴子”，一个中国“狂人”，不同的社会背景，但同样都是对不合理社会的控诉，这两篇文章都引起当时人们的深思。1920年陈衡哲回国后，用她那支才华横溢的笔为新文学呐喊、助威，共写了100多万字的小说、新诗、散文，成为民国初年当之无愧的知名女作家。
1917年底，胡适娶江冬秀为妻。1920年中秋，陈衡哲与任鸿隽成婚。当时，胡适特作《我们三个朋友》一诗相赠，并赠贺联一副：无后为大，著书最佳。
1920年夏，陈衡哲获芝加哥大学的硕士学位，并通过胡适的帮助，被聘为北京大学西洋文学史教授，成为中国近代教育史上第一位女教授。1921年７月31日，胡适在日记中记有：“得冬秀一信，知叔永、莎菲新得一女，因到鸡鸣寺，作一诗贺他们。
”其中最后两句是“去年湖上人都健，添得新枝姊妹花”。胡适还特地在他的诗末加注说：“三个朋友一年之中添两女，吾女名素菲，即用莎菲之名。”胡适生平最反对的就是中国人取洋名，而给自己的女儿取一个与挚友相谐音的洋名，这至少也反映了他希望女儿长得像才女莎菲一样聪明可爱、上进好学。
陈衡哲与任鸿隽结婚后的40年间，可谓幸福美满，但她并没有减淡对胡适的友情。陈衡哲知道胡适在《努力周刊》的工作过重，担心他的身体受不了，几乎动员丈夫赴北京帮他的忙。1923年起，胡适家人不断遭到病魔侵袭，陈衡哲了解到江冬秀没有文化、缺乏医学常识，便致书胡适：“适之，你如觉得受不起精神上的负担时，请随时到这里来休养。”这时陈在南京东南大学任教。她又担心胡适经济困窘，主动提出拿自己的积蓄来帮他的忙，又想到江冬秀，说“你的夫人想来也是十分劳苦，请你转致我的同情与她”。陈衡哲特别喜欢胡适的爱女素菲。素菲不幸染病夭折后，她与丈夫亲赴胡适家安慰，并让自己的女儿给胡适作干女儿。
1949年３月，胡适再次赴美，谁知却与大陆永诀，与陈衡哲、任鸿隽便再无直接联系。所幸，陈衡哲有一双儿女在美国，成为双方友情的中转人。1961年，陈衡哲还从儿女那里得知胡适赠送他们一套新版的《胡适留学日记》，里面记载了许多胡适与她和丈夫的友情交往。1962年２月24日，胡适与世长辞时，陈衡哲也正为丈夫的病逝而伤悲，她的子女因此致信台北的朋友：“一定瞒着她，因为胡伯伯是娘和爸爸生平最好的朋友。”然而她还是知道了，只是知道得很迟，那份痛苦使她麻木了许久许久。
由于胡适的大名，以及他的小脚太太、他和多位女子的交往，关于陈衡哲和胡适的互相欣赏，历来有很多猜测。任以都的分析颇为中肯：“当时人不明了一个女子跟一个男子之间同样可以真正做朋友，因此难免绘声绘影，以讹传讹；其实家母与胡适彼此尊敬，相待以礼，绝不可能有男女之情。更何况胡适老早就表示过，从小家里就帮他定了亲，他不能让那个女孩子下不了台。我说过，对他们那一代而言，新旧、中西文化的冲突是很厉害的，胡适在这方面的分寸，很令家母尊敬，不过，要是当初胡适没有订过婚，最后会有什么结果，我就不敢逆料了。”1920年回国后，陈衡哲总共写了100多万字的小说、新诗、散文，成为民国初年的知名女作家。在中国现代文化史上，陈衡哲领风气之先，为现代文学与历史的研究做出了独特的贡献。
陈衡哲参与创办了中国现代史上的重要刊物《独立评论》，并多次在《新青年》、《东方杂志》等刊物上发表文章，而她在西洋史的研究方面更是颇有建树，曾著《文艺复兴史》、《西洋史》等。陈衡哲善于用中国的成语和古典诗词来帮助读者理解外国古史的变迁，她的《西洋史》水平之高，至今仍广受称道。
1922年，陈衡哲任商务印书馆编辑，并被聘为南京高等师范学校史地研究会的指导老师，曾在南高演讲“中国与欧洲交通史大纲”，后又有多次演讲，每次演讲都深受史地研究会年轻会员的关注。1924年至1925年，陈衡哲曾在南京国立东南大学教西洋史，为期半年。1927、1929、1931和1933年，陈衡哲连续四次代表中国出席在美国、日本、上海、加拿大召开的太平洋国际学会会议。
1930年，陈衡哲回北京大学讲授西洋史一年。“九?一八”事变以后，她与胡适、蒋廷黻、丁文江、翁文灏、任鸿隽、吴宓等人共同创办《独立评论》周刊，创刊后3年之中发表了49篇文章。
1935年，南京政府认识到大西南的重要性，为控制和建设四川，将成都的几所大学合并为四川大学，请时任中华教育文化基金会总干事的任鸿隽去做校长。陈衡哲随任鸿隽赴四川大学担任西洋史教授，并曾担任四川大学史学研究会的指导教师。
短短一年内，陈衡哲连续在《独立评论》上发表文章，对四川军阀和官僚的腐败进行抨击。此外，她还对当时四川到处抽鸦片、四川女学生居然以“宁当英雄妾，不做庸人妻”为理由，争当小妾的现象进行了抨击。她的文章惹怒了四川上层，他们不仅在报章上对她污蔑谩骂，还进行威胁和恫吓。在这种情况下，陈任夫妇只能先后辞职。
离开川大后，正值北平静生生物调查所由中基会资助在庐山创建植物园，陈衡哲夫妇来到庐山，在园内筑屋隐居。这段平静的生活，以及胡适女儿素菲的不幸染病夭折，使她意识到自己作为母亲的职责，她说：“母亲是文化的基础，精微的母职是无人代替的”，“当家庭职业和社会职业不能得兼时，则宁舍社会而专心于家庭可也”。从此，她便把主要精力放在3个孩子的教育上。而1937年全面抗战爆发后，已经47岁的陈衡哲“流离转徙于香港及川滇两省，过着地道的文化难民生活”。抗战胜利后，中年时的陈衡哲陈衡哲除间或发表文章之外，只在1945年受美国国会图书馆之邀，前往美国担任指导研究员一年半。
3个子女也不负她的付出：长女以都为哈佛博士、宾大教授，三子以安获美国地理学博士学位，也在美国任大学教授；次女以书毕业于美国瓦萨女子大学，为照顾双亲，任教于上海外国语学院。
1948年，56岁的陈衡哲与丈夫赴香港，准备以此中转，去美国与子女团圆，但却又突然间回到上海，任鸿隽还北上出席了首届全国政协会议。这一大转变，据说原因是任鸿隽无法割舍中国科学社的事业。
新中国成立后，任鸿隽一直担任全国政协委员、上海市科协副主席、上海市图书馆馆长等职，陈衡哲担任上海市政协委员，生活相对安静。但是，在去世前的十余年里，任鸿隽不仅未能延续原有的事业，反而陆续将付出了毕生心血的中国科学社作了最后的了结：《科学》停刊，《科学画报》移交，科学社生物研究所解散，所属印刷厂北迁中科院，仪器公司分别交给上海量具厂和工具厂，科学社所有的房屋、图书、设备、款项全部捐献国家。1960年，任鸿隽编完《科学》杂志l36卷总目录后退休。次年冬即因心力衰竭病逝。
1962年1月16日，时任台湾“中央”研究院院长的胡适，接到陈衡哲任鸿隽在美子女的来信，获悉任鸿隽病逝的消息，信中还附有陈衡哲的3首悼亡词。第二天夜里，他给任家姐弟复了一封长信，悲伤地说：“政治上这么一分隔，老朋友之间，几十年居然不能通信。请转告你母亲，‘替她掉泪’。”胡适在这封信的最后说：“三个朋友之中，我最小，如今也老了。”不出一月，胡适即于2月24日骤然离世。
悼亡词中，陈衡哲难忘任鸿隽早年对她的承诺：
浪淘沙何事最难忘，知己无双：“人生事事足参商，愿作屏山将尔护，恣尔翱翔。”山倒觉风强，柔刺刚伤；回黄转绿孰承当？猛忆深衷将护意，热泪盈眶。
任鸿隽的去世对陈衡哲打击很大，因为丈夫一直比她健康。她后来眼疾加重，视力衰退，连楼都多年不下。十年动乱中，因有一双儿女在海外，抄家自然难免，她的诗词稿在浩劫中也不知去向。1976年1月7日，陈衡哲因肺炎病逝于上海瑞金医院，终年84岁。
陈衡哲在美留学期间创作的《一日》是中国现代文学史上的第一篇白话小说，早于鲁迅的《狂人日记》。
一日
这篇写的是美国女子大学的新生，在寄宿舍中一日间的琐屑生活情形。它即无结构，亦无目的，所以只能算是一种白描，不能算为小说。但它的描写是很忠诚的，又因为它是我初次的人情描写，所以觉得应该把它保存起来。
早晨当！当！当！当！七下钟了。
亚娜在床上欠身说，“贝田，这是几点钟？”贝田模糊说道，“呀。你听见打钟吗？”亚娜沉沉睡去，不答。
贝田亦睡去。
当！七下半钟。
贝田亚娜仍不醒。钟指七下五十分。亚娜惊醒。（看表）“阿呀，只有十分钟了。