当汉高祖刘邦的军队进入咸阳时，古罗马与迦太基之间的第二次布匿战争正在进行。公元192年，罗马皇帝康茂德被杀，前期帝国告终。这一年是东汉初平三年，献帝被劫持，国内陷于分裂战乱，东汉帝国实际已经崩溃。
东西两大帝国在按照各自的轨迹发展，如果出现某种同步，只能是历史的巧合，因为到目前为止，我们能找到的两大帝国交往的证据非常之少。
在西汉以前，秦国故地与西方的联系可能已经存在，但没有形成稳定的交通线。一个重要的原因是华夏诸族与外界隔着众多非华夏族，从中原通向西方必须经过戎人、羌人、匈奴、西域诸族的地区，向西南则要经过西南夷诸族的地区，在各民族间还处于隔绝或仇杀的状态下，利用和穿越对方地区自然是非常困难的。直到汉武帝初，这样的条件还没有改变。
建元三年（前138年），汉武帝从匈奴降人口中得知，大月氏原来生活在敦煌和祁连山间，后在匈奴的攻击下被迫西迁，匈奴将大月氏王的头割下，制成盛酒的容器。在乌孙的驱逐下，大月氏又迁至妫水（今阿姆河）。大月氏恨透了匈奴，但因无人援助，无法报仇。汉武帝得知后，就产生了联络大月氏夹击匈奴的想法，下令招募出使大月氏的使者。汉中成固（今陕西城固县）人张骞以郎官身份应募，率领甘父等一百多随行人员出使，从陇西郡出境。在经过匈奴地区时，张骞一行就被扣留了，送往单于驻地。单于说：“月氏在我们北面，汉朝怎么可以派使者去呢？要是我派使者到南越去，汉朝能让我过吗？”风景画鉴赏他将张骞留下，还给他娶妻，以便他不再离开。张骞虽然有了妻儿，但始终保持着朝廷颁发给他的使节，没有忘记自己的使命。甘父是匈奴人，在汉地时是堂邑侯的一名家奴，他善于骑射，以射猎鸟兽帮助张骞度过困境。十多年后，匈奴人已放松了监视，张骞和甘父等人终于得到了逃脱的机会，继续西行，经过几十天的艰难跋涉，终于翻越葱岭（今帕米尔高原），到达大宛（今费尔干纳盆地一带）。大宛王早已听说汉朝十分富强，却一直无法交往，对张骞的到来很欢迎。张骞说明出使的意图，请大宛王将他们送往月氏，答应回汉朝后将给予厚礼报答。大宛王派向导和翻译，将他们送至康居，又由康居送至月氏（今阿富汗北部）。这时月氏人已打败了大夏，在此安居乐业，对向匈奴复仇毫无兴趣，张骞逗留一年多仍不得要领，只好返国。他们经河西走廊，想通过羌人地区回国，但又被匈奴扣留。一年多后单于死，匈奴内乱，张骞带着匈奴妻子和甘父逃回汉朝，于元朔三年（前126年）回到长安。
尽管张骞没有能完成联络大月氏的使命，但他为汉朝提供了大量的前所未闻的信息，也在西域传播了汉朝的情况。司马迁《史记·大宛列传》中有关西域的记载，就是根据张骞的见闻编写的。
张骞直接向武帝报告了他在西域的见闻，介绍了大宛、乌孙、康居、奄蔡、大月氏、安息、条支、大夏的情况，使这位好大喜功的皇帝闻所未闻，大开眼界：
大宛产蒲陶（葡萄）酒，多好马，马出的汗像血一样，是天马的后代。
于阗以西的河流都向西流，注入西海；于阗以东的河流向东流，注入盐泽。盐泽的水在地下暗流，向南流出地面后就成为黄河源。这一带盛产玉石，黄河流入中国。
乌孙与匈奴风俗相同，能弯弓射箭的有几万人，勇敢善战。以前服从匈奴，现在强大了，对匈奴不即不离，不肯再去参加朝会。
安息在大月氏西数千里，百姓定居，从事农业，种稻麦，产蒲陶酒。像大宛一样有城市，大小有数百个，疆域有数千里，是那一带最大的国家。在妫水（阿姆河）流域，有市场，百姓用车、船做买卖，贸易的国家远达数千里。用银币，上面铸着国王的像，国王死了银币也要更换。文字写在皮革上，都用横写。安息西面是条枝，北面有奄蔡、黎轩。
条枝在安息西数千里，面临西海（地中海），气候湿热，百姓种稻。有一种大鸟，产的蛋像瓮那么大。国人善于变幻术。安息的长老传说条枝有弱水和西王母，但没有见过。
但由于匈奴还挡在汉朝与西域之间，武帝一时难以有所作为。元狩四年（前119年），张骞向武帝提出招引乌孙人回河西故地的建议，他说：“现在匈奴刚被我们击败，河西的昆邪王旧地空着，‘蛮夷’都贪图汉朝的财物，如果此时能够花大钱笼络乌孙，招引它东归故地，与汉朝结为兄弟，它肯定乐意听从，这样就断了匈奴的右臂。一旦与乌孙结盟，它西面的大夏等国就都可以招来当属国。”武帝封张骞为中郎将，派他再次出使西域。张骞率领300人，每人备马两匹，携带上万头牛羊和价值为数千万的金币、丝织品，还有多名副使随行，准备在交通方便的情况下，分别派往周围各国。张骞到达乌孙（今伊犁河流域和伊塞克湖一带），正值该国内乱，乌孙人也不愿与匈奴为敌，但愿意与汉朝联系，派使者随张骞于元鼎二年（前115年）回长安。张骞派副使前往大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒、于阗、扦弥等国（今中亚哈萨克斯坦等国、阿富汗、巴基斯坦、印度和新疆西部），一年多后也陆续带各国的使者返回。此后汉朝与西域各国的使者、商人往来不绝。
张骞两次出使虽然没有达到军事上的目的，但建立了汉朝与西域各国的直接联系，他“凿空”（开通）西域的功绩受到朝野的高度赞扬，张骞在西域也具有巨大的影响，各国都知道“博望侯”（张骞的封爵）的大名。“丝绸之路”从此开通，将东西方两大文明中心连接了起来。
丝绸之路的名称是德国地理学家李希霍芬在1877年出版的《中国》一书中首先提出的，是指两汉时期与中亚河中地区及印度之间，以丝绸贸易为主的交通路线。以后的研究成果又将这条道路的西部延伸到地中海西岸和小亚细亚。
中国的特产丝绸传入中亚和印度，远在秦汉之前，但直接的贸易道路却开始于张骞第二次从西域返回以后，不过直到公元前60年西域都护府建立后才保持畅通。
丝绸之路以长安为起点，西上陇坂，通过河西走廊，出玉门关或阳关，穿过白龙堆，到达今罗布泊西北的楼兰。至此分南北二道：北道向西沿今孔雀河至渠犁（今新疆库尔勒市），经乌垒、轮台、龟兹（今库车县）、姑墨（今阿克苏市）至疏勒（今喀什市）；南道经鄯善扜泥城（今若羌县），西南沿今车尔臣河经且末、扜弥、于阗（今和田市）、皮山（今皮山县一带）、莎车（今莎车县）至疏勒。东汉迫使北匈奴西迁后，开辟了“北新道”，即由敦煌北至伊吾，西经柳中、高昌壁、车师前部交河城（均在今吐鲁番盆地），越天山经焉耆、龟兹，再循北道至疏勒。自疏勒西行越葱岭，经今费尔干纳盆地，渡阿姆河，直到地中海滨。由此沿地中海西南行，可达犁轩（黎轩，今埃及亚历山大）。自疏勒直接西穿阿莱高原，经今阿富汗，也可与上述一路会合。另一条沿南道从皮山西南，经悬度（今达丽尔）、睘宾（今阿富汗喀布尔）至乌弋山离国（今锡斯坦），东汉时称为“睘宾乌弋山离道”。以下或沿陆路西行至波斯湾，或南下至今巴基斯坦卡拉奇出海。
丝绸之路上的驼队丝绸之路不仅用于丝绸贸易，西域的葡萄、石榴、苜蓿、胡豆、胡麻、胡瓜、胡蒜、胡桃、香料、珠玑、皮毛、良马、橐驼等源源东来，中原的工艺品、金属制品、铁器、纸由此西运；西域的音乐、舞蹈、杂技、佛教和佛教艺术以及中原的打井、铸铁、农技都由此而传播交流。
但汉朝与罗马帝国的直接联系却失之交臂。东汉永元九年（97年），西域都护班超派他的下属甘英出使大秦（罗马帝国）。甘英从西域都护府驻地它乾城（今新疆新和县西南）出发，经过长途跋涉，到达条支国的海滨（今波斯湾）。就在他准备渡海时，安息国（今伊朗高原和两河流域）的船员对他说：“海面非常辽阔，遇到顺风也要三个月时间才能渡过，如果遇到逆风就得两年，所以入海的人都要备足三年的粮食。而且在海上航行很容易患思乡病，经常有人死在海上。”听了这话，甘英不敢渡海，只得返回。就这样，汉朝和罗马帝国失之交臂，东方和西方两大文明的直接交往至少推迟了70年。要是甘英能有张骞那样的冒险精神的话，中国的官方使者到达欧洲、非洲的历史就应该开始于公元1世纪末，而不是一千多年以后。
安息人阻止汉朝与罗马帝国直接来往的目的，是为了垄断丝绸转口贸易的利益。但当时汉朝击败了北匈奴，恢复了对西域的控制，慑于汉朝的威力，安息人不敢直接阻拦，偏偏甘英被这一番话吓住了。
张骞在大夏时，曾见到过产于今四川盆地的邛杖和蜀布，并得知这些物品是通过身毒（印度）运到大夏的。这说明这一交通路线至迟在公元前126年就已存在了。汉武帝曾派使者从蜀地分四路寻找通往身毒的道路，但由于当地民族不合作，只到达了滇（今云南滇池一带）。以后，由河西走廊通往西域的道路开通后，汉武帝对西南的道路不再发生兴趣。
实际上，早在公元前221年，秦始皇就派頞整治了由四川盆地通往今云南的道路——“五尺道”。“五尺道”所经是崎岖险峻的山区，能在短期间开通只能是利用原已存在的便道、小道，这说明这条交通线的存在已有很多年代。由“五尺道”而下，就可以连接“身毒道”，即民间一直在使用的由云南经今缅甸通向印度的交通线。邛杖和蜀布并不是十分贵重的物资，如果运输成本过高，商人就会无利可图，所以这条交通线应该是比较畅通和便利的。