“秦王扫六合，虎视何雄哉。”公元前221年，秦始皇统一中国。宣布废除分封制，实行郡县制，分全国为46郡，郡下设县。楚作为地名，犯了秦始皇父亲的名讳，遂改以荆山之“荆”称之。后世湖北或荆、楚并称，或合称荆楚。
秦攻破楚国国都后，在原楚国北部地区设置南郡，江陵为郡治。由于秦实行专制中央集权，用严刑酷法加强统治，南郡人民噤若寒蝉，曾经辉煌耀世的楚文化受到秦文化的压抑，陷入相对沉寂的状态，由此，湖北地区社会经济文化的发展也陷入滞缓期。
为了加强和巩固统治，秦始皇决定“亲巡天下，周览四方”，到全国各地去炫耀不可一世的赫赫皇威；同时借机寻仙访道，觅求长生不老的仙药，企望千秋万代做天下的主人。从公元前220年到前210年，在短短的十年间，秦始皇先后巡游五次。
前219年，秦始皇开始了第二次巡游。这一次出巡的方向就是故楚地所在的东方和南方。“楚虽三户，亡秦必楚。”秦灭楚后，楚地一直潜藏着强大的反秦势力，因此，宣示威力，震慑服楚地，成为了秦始皇此次出巡的首要目的。
前210年，秦始皇开始第五次出巡。从咸阳出发，经武关（在今陕西丹凤东南），沿丹水、汉水至云梦，再沿长江东下，经钱塘，登会稽山（在浙江中部），祭大禹，刻石留念。
在中国古代，皇帝的出巡，是一件重大的政治事件，皇帝的一言一行，均会对当地的政治、经济等方面产生重大而深远的影响。在秦始皇的五次巡游中，有两次途经荆楚地区，这给荆楚地区沉寂的政治生活增添了些许亮光，成为荆楚地区政治生活中的一件大事，也从另一个侧面反映出荆楚地区在秦国政治版图上的重要地位。
西汉时，汉武帝将全国分为13州。湖北主要部分属荆州。
新莽时期，赤眉、绿林起义爆发，天下一片混乱。公元22年，刘秀与其兄为恢复刘姓统治，起兵于舂陵（今湖北枣阳南）。建武元年（25年），刘秀称帝，定都洛阳，史称东汉，终于实现了重建汉王朝的宏图大志。
刘秀执政期间，国势强盛，百姓安居乐业，成为我国历史上“风化最美、儒学最盛”的时代，史称“光武中兴”。明末清初大思想家王夫之说：“允冠百王，三代而下取天下者，唯光武独焉。”刘秀被称为匡扶汉室的中兴英主，是中国历史上最贤能的君主之一。一代伟人毛泽东也曾称赞他是古代“最会用人、最有学问、最会打仗”的皇帝。
三国是湖北历史上一个风云际会的时期：三顾茅庐、赵子龙大战长坂坡、赤壁之战、刘备借荆州、夷陵之战……这些人们耳熟能详的史事，都发生在湖北。而古隆中、襄阳城墙、关陵、吴王城、麦城等大量文物古迹，是湖北三国历史与文化的重要见证。滚滚长江东逝水，浪花淘尽英雄。无论荆州，还是襄阳，荆楚大地是运筹帷幄、沙场点兵的三国英雄的见证者，更是金戈铁马、刀光剑影的三国历史的亲历者。
魏晋南北朝时期，湖北与全国局势基本无异，割据与动荡、战火与硝烟是这个时代显著的特色。此时的荆楚地区，人才辈出，最具代表性的是史学家习凿齿、宗懔和文学家庾信。习凿齿、宗懔的史学专著《襄阳耆旧记》、《荆楚岁时记》开地方史志和风俗史志之先河。庾信的《哀江南赋》也为当时和后人所推崇，“诗圣”杜甫在《论诗绝句》中写道：“庾信文章老更成，凌云健笔意纵横。”对其称赞有加。
（刘玉堂张硕）