邓禹入关中，是从黄河北岸过汾阴而入，然后避开长安，在长安以北一路扫荡。冯异入关中，则是从洛阳出发，过函谷关，一路直逼长安，正堵在赤眉军向东方逃窜的必经之路上。
冯异先抵弘农郡，所至皆布威信，弘农群盗称将军者十余辈，皆率众来降。冯异进至华阴，遭遇赤眉军先头部队阻击，冯异大胜，降其将刘始、王宣等五千余人。赤眉军首领樊崇等人大怒，尽起主力，前来华阴邀战冯异。
见赤眉大军前来，不下二十万人，部下皆劝冯异道：“兵法曰，归师莫遏。不如闪开一条道，让赤眉军顺利东归。赤眉军一走，取关中易如反掌。”
冯异摇头道：“赤眉军一出函谷关，马上就将威胁帝都洛阳。我等兵力虽少，也当死守华阴，将赤眉军堵在关中，绝不可使其东归。赤眉军无粮，不能持久，我等只须耗其粮食，挫其锐气，赤眉军不久必然自溃。”
冯异扼守华阴，如同一盏红灯，阻住了赤眉军东归之路。眼看此路不通，赤眉军其实完全可以改道，走守备空虚的武关，从南阳进入中原。然而赤眉军却偏偏死心眼，非要在华阴和冯异死磕不可，一定要把冯异这盏红灯变成绿灯，然后扬长而过。
再说邓禹接到刘秀诏书，起程返归洛阳，从云阳出发，过频阳，渡汾阴，入河东郡，进至安邑，再抵大阳，已到黄河岸边。只须过河向东，再有两日路程，便可抵达洛阳。
滔滔河水在前，天宽地阔，风急浪高，邓禹停马而观，忽然恸哭。
邓禹生性骄傲，甚至是过于骄傲。当初刘秀遣他入关中，拨给精兵两万，手下大将，也任由他随便挑选。邓禹心高气傲，早已成名的大将，如吴汉、耿弇等人，一个也不选。邓禹选了谁？以韩歆为军师，李文、李春、程虑为祭酒，冯愔为积弩将军，樊崇（非赤眉军首领，同名而已）为骁骑将军，宗歆为车骑将军，邓寻为建威将军，耿为赤眉将军，左于为军师将军，皆是寂寂无名之辈。邓禹的潜台词就是：别看手下一群虾兵蟹将，但只要有我邓禹在，一切皆可搞定。而且，也只有选这些无名之辈，才能更显出我邓某人的能耐。
然而，邓禹终于在关中失败，而且是惨败。可想而知，一旦回到洛阳，他将再也没有机会执掌大军，从而为自己雪耻正名。他的人生形象，也将永远定格为一名耻辱的败将，被史官载入史册，供后人讥笑检讨。
这就是他邓禹的终局吗？不！他还没有回到洛阳！
此时，他手上仍有万余精兵，他还有最后一次翻本的机会，他还可以为命运作最后一搏！一胜遮百丑，他此刻最需要的，便是一场胜仗。
刘秀的诏书，已经严令他即刻返回洛阳。诏书固然不容违抗，但他的个人荣誉更须要捍卫。不管如何，他必须再挑战一次赤眉军，赢得一次胜利，为自己挽回荣誉。只要能挽回荣誉，哪怕刘秀日后治他欺君抗命之罪，他也将死而无悔。
邓禹临河涕零，部下也无不感奋，皆愿随邓禹作最后一战。邓禹于是渡过黄河，反折向西，屯兵湖县，遣使者邀冯异共击赤眉军。
邓禹和冯异的关系非同一般，刘秀落难河北之时，两人左膀右臂，共保刘秀，你生火来我做饭，你牵马来我挑担，称得上是过命的交情。冯异的弟弟冯愔谋反，邓禹顾念与冯异之私交，特意法外容情，保全冯愔之性命。邓禹就觉得，他帮过冯异这么大的忙，如今兄弟我有难，你冯异无论如何，也得帮兄弟我一把。
此时冯异已经在华阴坚守六十多天，与赤眉军前后数十战，降赤眉军将卒五千余人。所谓小刀割肉，一切都在按预定计划进行。邓禹遣使前来邀战，冯异持重谨慎，感觉邓禹之计太过贪功冒进，实非良策，回书婉拒道：
异与贼相拒且数十日，虽屡获雄将，余众尚多，可稍以恩信倾诱，难卒用兵破也。上今使诸将屯黾池邀其东，而异击其西，一举取之，此万成计也。
邓禹接冯异之回书，悒然不乐，与邓弘商议。邓弘好战，愤然道：“冯异不肯出战，是怕你抢了他的头功。咱们不管，先打了再说。”邓禹大喜道：“我也正是此意。没有冯异，咱们照样能赢。”
刘秀见邓禹不回洛阳，反而又折回关中，早知其意，大怒，命使者急携诏书，宣敕邓禹，严禁出战。诏书措辞极其严厉，曰：
慎毋与穷寇争锋！赤眉无谷，自当来东。吾以饱待饥，以逸待劳，折棰笞之，非诸将忧也。无得复妄进兵！
刘秀发完诏书，遣破奸将军侯进等屯新安，建威大将军耿弇等屯宜阳，一方面接应冯异、邓禹，一方面力求一次性解决赤眉军，敕诸将曰：“贼若东走，可引宜阳兵会新安；贼若南走，可引新安兵会宜阳。”
邓禹铁了心要与赤眉军一战，刘秀的诏书也不可阻拦。邓禹以邓弘为先锋，挑战赤眉军。赤眉军也会用计，在辎重车中装满黄土，面上则薄薄地铺上一层豆，与邓弘战而佯败，弃辎重车而走。邓弘兵士饿了多日，见了满车黄豆，更喜过见了满车黄金，一番哄抢，阵形大乱。赤眉军引兵杀回，邓弘军大溃。邓禹急忙领兵来救，冯异闻报，也迅即赶来驰援，赤眉军兵锋稍挫。
冯异虽获小胜，心中却知士卒又饿又累，实在不堪再战，于是提议休整数日。邓禹有如输红了眼的赌徒，一心想乘胜追击，笑冯异道：“冯将军何怯矣！”言罢，领兵再战赤眉军。冯异唯恐邓禹有失，无奈之下，只得率众同战。
赤眉军奋勇，邓禹与冯异大败，死伤三千余人，兵势溃散。
邓禹突出重围，随身仅剩二十四骑，无颜再见冯异，逃归宜阳。邓禹自知罪大，上书请辞大司徒，上梁侯（邓禹原封酂侯，建武二年春，改封梁侯，食四县）印绶。刘秀网开一面，免去邓禹大司徒之职，仍封梁侯依旧（古人虽然官爵并称，但从处罚上讲，剥夺爵位却远比罢官严厉。罢官还好，仍有机会东山再起，一旦剥夺爵位，类似于今日之开除党籍，几乎意味着在政治上已判死刑）。数月之后，改拜邓禹为右将军。
此后，邓禹在军事上再无建树，改以任文职为主，日后虽仍排名东汉开国第一功臣，终有名难符实之感。帝国其余战区，将星璀璨，而占据帝国半壁江山的关中战区，除了邓禹本人之外，最终竟然无一人入选云台二十八将，主帅邓禹实也难辞其咎。
再说被邓禹活生生拖下水的冯异，跟着邓禹惨败，与军众失散，弃马步行，走回谿阪，侥幸逃得性命，与麾下数人归营，收集散卒，招募营保，又拼凑起数万人，与赤眉军约期再战。
冯异精选壮士三千，换上赤眉军的衣服，预先埋伏于道路两侧。天明，赤眉军驱先锋万人来战，冯异遣数千人相迎。赤眉军见冯异势弱，以为其兵力不过如此，于是尽出主力，试图一口吞掉冯异。冯异这才悉出大军迎战。
直战至太阳西斜，赤眉军气衰，冯异伏兵尽起，衣服相乱，赤眉军不能识别，众遂惊溃。冯异一路追击，大破赤眉军于崤底，降其男女八万人。
捷报传来，刘秀大喜，特赐诏书，慰劳冯异曰：“赤眉破平，士吏劳苦，始虽垂翅回谿，终能奋翼黾池，可谓失之东隅，收之桑榆。方论功赏，以答大勋。”
公元二十七年正月，刘秀亲临宜阳坐镇，静待赤眉军自投罗网。
赤眉军崤底一败，余众尚剩十余万人，然而已精锐尽丧，加上粮食匮乏，东归之心越发急切，慌不择路，只能硬着头皮往前闯。赤眉军行至宜阳，正遇刘秀亲勒六军，严阵以待。
赤眉军早已不是当初的赤眉军，饥寒交迫，心丧胆裂，忽遇大军，惊震不知所为，只得遣刘恭谈判投降，问刘秀道：“盆子将百万众降，陛下何以待之？”
刘秀答道：“待汝以不死耳。”
赤眉军已是走投无路，不投降只有两个后果，要么战死，要么饿死；投降的话，至少还能保命。首领樊崇于是领皇帝刘盆子及丞相徐宣以下三十余人肉袒归降，献传国玉玺及从刘玄处缴获的落星剑。刘秀将传国玉玺自留，而以落星剑为长兄刘縯殉葬。
刘秀命赤眉军将士尽解兵器甲胄，堆于宜阳城西，高与熊耳山齐。又命县厨赐食，赤眉军将士皆得饱餐。
次日清晨，刘秀大陈兵马于洛水之滨，命赤眉军列而观之。刘秀挑衅地看着一众赤眉军首领，说道：“有没有后悔投降？我现在可以放你们回去，归营勒兵，和我一决胜负，免得你们口服心不服。”
赤眉军首领中，唯徐宣能识字，善应对，乃公推徐宣作答。徐宣叩头道：“臣等出长安东都门，君臣计议，归命圣德。百姓可与乐成，难与图始，故不告众耳。今日得降，犹去虎口归慈母，诚欢诚喜，无所恨也。”
刘秀见徐宣所答，倒也文辞可观，大笑道：“卿所谓铁中铮铮，庸中佼佼者也。”又指赤眉军诸首领，晓谕道，“诸卿大为无道，所过皆夷灭老弱，溺社稷，污井灶。然犹有三善：攻破城邑，走遍天下，本故妻妇无所改易，是一善也；立君能用宗室，是二善也；余贼立君，迫急皆持其首降，自以为功，诸卿独完全以付朕，是三善也。”于是尽收赤眉军之兵，置赤眉军各首领与妻子于洛阳，每人赐宅院一处、田地二顷。
本年夏，樊崇、逄安谋反，诛死。杨音在长安时，曾对刘秀叔父刘良有恩，因此得以赐爵关内侯，与徐宣俱归乡里，善终于家。谢禄则被刘恭刺死，为刘玄复仇。刘秀怜刘恭之义，赦而不诛。
至于赤眉军拥立的皇帝刘盆子，刘秀见其年少无知，心甚怜之，赏赐颇厚，封为赵王郎中。刘盆子日后双目失明，刘秀又特地在荥阳划出一块地皮，建为市集，以市集之税供养刘盆子终身。
纵横一时的赤眉军，就此灰飞烟灭，其规模之巨、为祸之烈，前此未曾有之，后来也罕有其匹。而赤眉军从西汉皇陵盗取的那些惊人宝藏，随着赤眉军的消失，也神秘地不知所终，成为中国历史上的一大疑案。
赤眉军既灭，刘秀大军撤回洛阳，开始全力经营中原。整个关中地区，则全权交托在了冯异手上。
赤眉军虽去，关中仍是一锅乱粥：延岑据蓝田，王歆据下邽，芳丹据新丰，蒋震据霸陵，张邯据长安，公孙守据长陵，杨周据谷口，吕鲔据陈仓，角闳据汧，任良据鄠，汝章据槐里，各称将军，拥兵多者万余，少者数千人，转相攻击。其中以延岑最具实力和野心，自称武安王，拜置牧守，意图霸关中为己有。
冯异且战且行，屯军上林苑中。延岑引张邯、任良来攻冯异，冯异击破之，斩首千余级。延岑败走攻析，冯异追击，大破之，降八千余人。延岑就此一蹶不振，自武关走南阳，遁出关中。冯异从此威震关中，四方豪杰先后归降。
冯异在关中根基渐固，兵食日盛，于是诛豪杰不从令者，褒赏降附有功劳者，悉遣其渠帅诣洛阳，散其众归本业，务农桑，关中悉平。蜀帝公孙述素有图谋关中之心，数度遣兵来犯，皆为冯异击溃。
冯异主掌关中，怀抚郡县，申理枉结，出入三岁，上林成都，百姓归心，私下尊号冯异为“咸阳王”。