在肃整朝仪之后，张居正又进一步拉出了一个确保皇权至高无上地位的命题，那就是所谓的“尊主权”的命题。这里的“主权”是指君主统辖之权力，提出这一“主权”的目的是“使人知尊君亲上之义”，张居正认为这才是当今之“急务”。与“尊主权”相应的是“一号令”。“一号令”的要旨是在“一”，各种方案和议论都由至高无上的君主作出裁决，由皇帝一人独断朝纲，以最高权威的论断消弭各种浮言旁议，加强统一执法的力度。所以，这“一号令”是由“尊主权”而来，“尊主权”要通过“一号令”来实现。这“一”和“尊”是强化皇权不可分割的整体。所以，“尊主权”就是把尊君、集权和执法连为一体。按张居正的解释，这是为了做到“事权归一，法令易行”。所以，“尊主权”宣扬的不是一般的忠君观念，而是集权中央，用以伸张法纪。
当然，除了树立至高无上的皇权之外，对皇权的有效实行渠道——政治体制，张居正也提出了适时的改革措施。在政治体制的改革方面，张居正提出了“一方之本在抚按，天下之本在政府”的思想，把政府推到天下之本的重要位置，这是“尊主权”的实质性内容。尊君只尊一个皇帝，而尊政府却是突出一批最高官僚的群体，这与明初的尊君并不相同。这稍微有一点国家至上，君主立宪内阁负责的意思。
明朝开国皇帝太祖取消了宰相制，由皇帝直接统辖中央六部，又把大都督府一分为五，将政治、军事大权集于一身，尊君是尊一人。而张居正却是把君主一人拥有的权力改由内阁群体分担，他认为：“天下可以一人主之，不可以一人治之。”所以，“尊主权”不同于明初由君主一人治之，包含君臣共治的因素，其实际效能已超越尊君的传统意义。当然，其他人已经看出来了，他的这一举措已超出他遵守祖制的许诺，因而有人开始说他“擅权”、“专权”，但万历初年的执政环境又给他以辩解的理由。皇帝是个未成年的少年，皇帝的权力只能由内阁代为行使，这是由一批重臣组成的行政最高机构，不依靠内阁，又能如何？反对者也无可辩白。
张居正紧抓皇帝幼小，可以名正言顺地干政理朝的时机，用“尊主权”和“一号令”来提高政府诏令的威权，以此名义集权内阁，伸张法纪，改变了明初内阁不干预六部权力的旧体制，规定六部必须听命于内阁，各省抚按听命于六部，各省县令听命于各省抚按，从地方到中央的各级机构层层由内阁控制，加强中央政府的权力，使改革得到强有力的组织保障。使集权与执法连为一体，这就是张居正提出“尊主权”的真正意图与实际效果。
“尊主权”是改革必需的前提，没有这个前提，很难设想在一个利益繁杂的大帝国能够推行改革并获得成功。事实上，历代王朝任何有影响的改革都从集权启动，集权离不开尊君，张居正也不例外。问题是这权力为谁而用，怎样使用。张居正起自寒微，论出身、资望，辅佐小皇帝是不易稳住阵脚的，新政又要触犯豪门权贵的利益，削减官员的特权，阻力极大。正是着眼于这一点，张居正大张旗鼓地树立改革权威性，把“尊主权”作为第一要务，使尊君、集权与执法连为一体。
在后代的史书中，不论是官修的《明史》，还是私人修史，都赞叹张居正执政魄力之大，不同凡响。但有号令，“万里之外，朝下而夕奉行，如疾雷迅风，无所不披靡”。新政能有这样的威力和声势，以集权行使执法起了重要作用。
在完成了对皇权权威的确认——“正本清源”之后，张居正开始了“去污除杂”——节制权贵，伸张法纪。任何时代的空谈之风首先都是从一些权贵那里开始的，他们既脱离实际又接近权力，往往成为当时社会体系的污染源。
尊主权的要旨在于以法理政，也就是以伸张法纪为中心，整顿统治秩序。法就像水，皇权就像是源头泉眼。但是，这些权贵就像是在泉眼撒尿屙屎的动物一样，他们会肆无忌惮地污染水源，最终使得法纪不兴，社会秩序混乱。所以，在正本清源之后，去污除杂削弱权贵特权成为当务之急。张居正把不法权贵看成“权蝎”、“民蠧”，认为这些人是祸国殃民的大患，因而以“力杜悻门”作为“励精之始”，提出“锄强戳凶，剔奸厘弊”的主张。把改革的锋芒指向统治阶级内部的不法现象，从而触动王朝统治中最腐朽、最黑暗的社会势力，这是比从底层起家造反还要难的事情。造反者面对的是统治阶层的最末端，和自己的利益冲突较小，惩治自己的能力也有限，大家都是一群对一群。但是，从上层开始改革，很容易被孤立，是一对多的形势。这也是为何历代改革家最终身败名裂的原因，因为他们触及权贵的利益，而那些权贵掌握着评判历史的话语权。
不法权贵横行一方，鱼肉乡民，由来已久。太祖朱元璋有26个儿子，16个女儿，除了长子立为太子外，其他儿子都封为亲王，享有大量的领地和优厚的待遇，类似汉朝的分封制。各个亲王的封地称为藩国，又称藩王。每个藩王每年由朝廷供给禄米一两万石，有的多达五万石。清代史学家们评论如此厚禄奉养，使藩王们“分封而不赐土，列爵而不临民，食禄而不治事”。藩王不管政事和军事，避免了汉朝、晋朝末年藩王拥兵自重的祸乱，但却使宗室子弟不事功业，坐享其成，养了一大批庸碌无为、为非作歹的权贵。随着王室子孙的繁衍，宗室成员愈来愈多，形成庞大的家族。嘉靖八年（1529年）有亲王30人，郡王203人，宗室属籍的有8203人，至嘉靖四十四年（1565年）已达3万余人，增加近4倍。早在三年前就有监察御史林润上报，京师每年的岁收赋粮400万石，各王府禄米就要852万石，即令全部供给王府，也不足一半。如此庞大的禄粮，官府已不胜负担。这些藩王侵占肥沃的田地，却从不纳粮；官府的赋税日益减少，却要供给日益增长的禄粮，官府库藏不足支出，有所拖欠，王府就出动家奴闹事。关中宗室韩王府一次出动数十人，包围衙门，索要禄粮，殴打地方官，这类事件屡见不鲜。晋王朱济熿擅自打开地方仓库，抢走粮食十万余石；宁王朱宸濠在与地方官的冲突中，无视皇朝法制，竟然杀掉都指挥使戴宣，驱逐布政使郑岳、御史范格等官员。他们对国家的命官尚且如此横暴，对百姓更是为所欲为，屡屡残害无辜。就以明太祖的直系子孙来说，新安王喜食人的脑髓，每到傍晚，便让人埋伏在门边，拦截过路人，杀而食之；晋恭王出游，纵马飞奔以击人取乐；代王朱桂已到花甲之年，竟然与儿子身穿短衣小帽游戏，在光天化日之下以锤斧杀人为乐，其孙子在父丧期间歌舞不息，有内使劝谏，却被动用私刑，用棉絮塞口，用石鼓压胸，活活闷死；谷王朱橞掠夺民田，侵吞公税，杀人无数；端王府私设挖眼、割舌、火烙等刑具，残害民众；伊厉王驰马斩人，血溅王衣，竟然将血衣作为收藏品陈列，其子掠人妻女四百多口，夺民房屋3000幢，大选民女700余人，留下面目姣好者90余人，或令其家人交纳赎金领回，或留在王府供其淫乐，玩厌了便抛入虎圈。其他诸如徽王“夺田宅子女”，伊王“淫虐不法”等罪行，真是罄竹难书。比这暴行更可怕的是司法的纵容，这些皇亲国戚都享有逃避刑法的特权，地方官不敢触犯王府，宁可大事化小，小事化了，在执法中对诸王罪行曲意庇护，尽量减少罪责。除了谋反以外，不论如何残害百姓，掠人田宅，夺人妻女，仅仅革去俸禄的1/3或2/3，或削为庶人，就可了结，致使这一批劣迹斑斑的豪强权贵，长年来盘踞一方，为害百姓。恶势力盘根错节，谁也说不得，谁也不敢碰，有没有这个胆量将他们绳之以法，是能不能以法治国、取信天下的严峻考验。
还在隆庆年间，张居正就为对待自己旧时伙伴辽王朱宪□的横行暴敛而左右为难。小时候，张居正是在辽王府里和朱宪□一起长大的，两人虽然有一些过节，但毕竟从小在一起情同手足。况且这时，张居正要是惩治了他，更会让人觉得他忘恩负义公报私仇。但是，最终为了伸张法纪，杀一儆百树立威信，张居正毅然主持处决了辽王，废了辽王称呼，将辽王府的一切划归楚王管辖。
朱宪□仗着嘉靖皇帝封给他的“清微忠教真人”封号，权势炙人，为所欲为。他迷信符咒妖术，草菅人命，欲得人头，就到街上随意割下醉汉的首级，扬长而去。他的骄奢淫逸更是臭名远扬，有一首叫《头陀行》的歌谣，揭露了他与男宠的荒淫，患了性病梅毒，连鼻子都烂掉了，还以炙人为乐，是个十足的虐人狂。
朱宪□在江陵抢掠土地，奸淫妇女，无恶不作，民愤极大。清初户部郎中王士祯追忆他的曾祖在荆州府任推官时，目睹辽王纵容手下打死官吏，拒不交出肇事人的暴行，官府也无可奈何。
对这样一个恶贯满盈的恶霸，地方官不敢过问，朝廷也是睁一只眼闭一只眼。起初，张居正也无意深究，可是当民怨沸腾，不得不过问时，朝廷派出刑部侍郎洪朝选进行调查核实。这时，辽王府却树起白旗自称投降，一种哀怨的可怜样子，好像在申诉新皇帝在欺负他的长辈叔叔。张居正正好抓住这个机会，给他一个造反的罪名，辽王也算是不打自招，自己把自己送上了断头台。在明朝藩王什么罪名都可以担当，就是造反的罪名他们担当不起，那可是冒天下之大不韪的令众人唾弃的行为。张居正正好借这个借口免去了具体查办的麻烦。当时，一些反对派马上说张居正是在“谋产害友”，但也有人站出来给他说好话。著名学者沈德符说：“辽（王）之恶当废久矣。”认为辽王之废，不是张居正有意为之，本是早就该惩办的事。关于这一争论，事实上并不在于辽王该不该惩治，而是张居正能不能打消顾虑，果敢下手。他不避亲朋故旧，不计流言蜚语，迎难而上，秉公执法，这是不计个人得失的表现。在这里，辽王正好碰到风口浪尖，对他的处治就是理所当然了，况且张居正处治的贪官污吏权贵大族不只是辽王一家。
万历初年，最有权势的宦官冯保的侄儿冯邦宁在酒肆闹事，殴打平民犯了法，这是一件引人注目的事。因为张居正当上首辅，是得力于冯保的支持，秉公处理就有可能得罪冯保。这样一件为难之事却并未难倒张居正，他当机立断，把冯邦宁革职，杖责四十大板，待罪一年，并嘱告冯保严格家教。冯保论权力也是宦官中的顶级人物，且受到李太后的支持，权重一时的内臣竟甘愿受外臣首辅的节制。不仅如此，张居正还通过冯保对诸多宦官进行严格约束，冯保无不听命，以致引起一些宦官对冯保的不满，而这正是冯保能识大体之处。这也证明由张居正、李太后与冯保组成的铁三角，不仅能够抵御政治风浪，也能够自行消解内部可能出现的摩擦。
不仅如此，张居正还断然了结了多年不敢触及的积案。云南黔国公沐朝弼是开国功臣沐英的后裔，在云南作恶多端，嘉靖时被免官，因他的儿子沐昌柞继承爵位，这已属宽大处理。但是，沐朝弼不服，更加猖狂，扬言要杀地方官，并勾结番人为害乡里。在嘉靖、隆庆年间，都因为他是开国元勋的后裔，未能惩办。张居正断然将黔国公逮捕，本欲处以死刑，考虑到沐氏祖先三代的大功和云南土司的安定，免其死罪，罚其终身囚禁，并一再宣告：“所在强宗豪民，敢有挠法者，严治不贷。”
对于皇帝的至亲外公，张居正也严格按规矩办事，不搞特殊。李太后的父亲武清伯李伟要求朝廷供给他自造坟茔的银两，神宗下旨从厚发给。张居正认为，只能参照嘉靖给外公两万两的旧例，不能再加优惠，并以《请裁抑外戚疏》申述理由：“贵戚之家，不患不富，患不知节。富而循礼，富乃可久。越分之恩，非所以厚之也；逾涯之请，非所以自保也。”用大义相告，使皇帝有了可下的台阶，他外公也是心服口服。李太后也是深明大义之人，她默许和支持张居正对外戚的限制，遇有外戚违法，照罚不误。后来，神宗又要援引正德二年的先例，给国丈的兄弟封官。张居正查阅档案，发现该例已在嘉靖时取消，依此驳回。连皇帝的旨令，太后、皇后亲属的索恩求赏都被驳回，充分反映了张居正秉公执法的决心和勇气。
在严加规范贵戚权臣的贪赃枉法之后，张居正又进一步对整个官僚体制的特权进行改革。驿站，是古代中央王朝与地方和各省之间相互联络的关节点，是商旅行人的交通枢纽，它包含传送公文、通信、交通、运输和旅舍等一系列设施。各条驿路都以京师为中心向四方辐射，驿驿相连，水陆衔接，通向全国各地。由于各驿站都有一定的驿程和固定的位置，古人习惯以此计算路程，从而具有正方位、辨道里的作用。所以，驿站虽由官方设立，为官员服务，但在明代民众生活中亦有重要的作用。
驿站对地方影响最大的是由官员免费乘驿所带来的扰民、坑民、害民的流弊。驿站要供应来往官员的舟车驿马、住宿驿馆、伙食供应、迎送扛抬等差役，这些费用都按当地人纳粮的多少进行摊派。明代的差役名目很多，但法令上规定，应征者只出劳力，所需工具、原料由官府支付或另行折纳。例如，内府的工匠由官府供给柴米盐茶或付给钞贯，对灶丁则给一定的灶田以供自养。唯有驿站不循此法，官府对服役人，不仅不给任何生活补贴，还要求役夫自备马匹和物资。这对民众来说，就兼有力差和银差的双重负担。这负担是按纳税人纳粮的多少来分派的。马匹按明初的规定分上中下三等，纳粮100石者供上马一匹，80石者供中马一匹，60石者出下马一匹，与马匹有关的物资，如马夫、马鞍、马料等一概由供给人承担。这种规定似乎是多纳税的多出资，富户首当其冲。实际上，并不尽然。法令还规定可以由众户合为一夫役，这就为富户将负担转嫁到百姓身上提供了渠道。此负担之重，为害之烈，被人视为“最为民害”的重役。据《明会典》记载，由役夫自备的物资包括自己的口粮、旅费，牲口装备、草料和医药，车辆船只，铺盖雨具，日用杂物，还有乘驿人的伙食供给，不能携带的物资要折成银两。种种花销，费用甚大。据现代学者推算，每匹马一年所费银两在四五十两以上，高出田赋两三倍之多。
明初使用驿站本有严格的规定，非有军务和国家大事，不得发给勘合（印信）乘驿，这些章程到明后期已经名存实亡。兵部和各省抚按随意填发印信送人情，一张印信使用终身，或辗转相赠，循环使用。官府不仅视而不见，还不断扩大对官员的优惠。为满足各方官员的享受欲望和攀比之风，嘉靖时乘驿的条款增到五十一条，比洪武年间的十三条多出近三倍，并大大提高了接待的规格，这一切都强加到了供役者的身上。