因病去世，神宗变卦
万历九年（1581年），时年57岁的张居正本来可以功成身退。但是，长久的操劳以及生活细节的大意使得他重病缠身，已经走到了人生的尽头。就像他起初承诺的那样，苟利国家生死以之，他在最后的关头还担心着大明王朝的安危。虽然他在边防、经济、学政和驿递等领域作出的一些改革对积弊深重的大明王朝起到了一定的作用，但根本的体制仍然没有改变，人治的弊端不断涌现出来。随着张居正亲自参与的减少，当初的一些法规难以执行，新政的好多措施开始处于停滞状态，这无疑又加重了对此视为生命的张居正的病情。
在关系大明王朝命运的一系列问题中，张居正最关心的当属边防问题。在升任首辅之初，他就提出了富国强兵的治国策略。之后十余年的一切努力，无不是围绕着这个中心目标进行的。外患问题严重地威胁着明朝的统治，对于这一点，亲身经历过一系列边疆危机的张居正是十分清楚的。在他进入内阁之后，顺利地解决了最大的蒙古遗部鞑靼部落的威胁，使它的首领俺答答应和解，并且开创了封贡和互市和平共处的边疆局面。但是，这并不意味着明朝的边疆危机不存在了。此时，西方的航海帝国已经崛起，葡萄牙人早在1535年即嘉靖十四年，就取得了在澳门停靠码头，进行贸易的权利。
在对外政策上，张居正采取两种策略。对于像投诚议和的俺答汗这样的首领，他采取“一味羁縻，但绝不屈从”的方针；对于那些誓死与大明王朝作对的任何力量，张居正采取铁血政策，从不手软。
正在张居正为边疆问题睡卧难安的时候，北边同样进入暮年的俺答汗为了给自己的子孙留下一点可以盘踞的据点，一改往日的游牧状态，要修城，请求朝廷给予人夫、车辆、物料。本来鞑靼的优势及威力全在他们迁徙无常，使得明朝廷难以追踪，无法掌握攻取的主动权，所以不得不改变战略方针，由以攻为守转变为以守为主。现在俺答却要筑城，这对明廷来说再好不过了。张居正听说之后很是高兴，他在给宣大巡抚的回信中这样说：“在称虏之难制者，以其迁徙鸟举，居处饮食，不与人同也。今乃服吾服，食吾食，城郭以居，是自敝之道也。”对于俺答的请求，他采取了顺水推舟的策略：“夫、车决不可从，或量助以物料，以稍慰其意可也。”事实上，鞑靼也不傻，他肯定知道明朝对自己是个什么态度。他这样做也是顺便想再获得一些物资而已，到底是谁忽悠谁还不一定呢。这边张居正可乐坏了，他暗自为俺答的愚笨而幸灾乐祸。他很是自得，因为俺答居然觉察不出来自己只是个被利用的工具而已。
可没过多久，一条意想不到的消息又从北边传来，俺答去世了。这样鞑靼部落的领导权将发生变动，到底花落谁家还是个未知数。到时候，新的鞑靼首领能不能继续保持和好的政策等一系列问题使得张居正马上又焦躁不安起来。这时，曾经在上次边疆危机中扮演主角的三娘子又进入张居正的视野。当初这个女人为封贡互市的实行起过重要作用，现在张居正希望再利用她来维持鞑靼部落的内部统一。
起先为了削弱鞑靼部落对明朝的威胁，经过历次反间、册封等一系列措施，最终使得鞑靼部落东西分裂，互相对峙，起到了制衡的作用。但现在俺答一死，西部鞑靼的领导权有可能归于东部，鞑靼部落有可能再次统一，这将对大明王朝构成巨大的威胁。起初西部鞑靼实力比较强的时候，张居正乘机策动把汉那吉和俺答汗对立，但此时如果西部鞑靼因此又分裂的话，东部鞑靼将一家独大，并乘势再次统一鞑靼部落。
在静观事态的变化过程中，张居正发现俺答汗的小儿子黄台吉最终获得了主导权，将要代替俺答汗的地位，继位成为西部鞑靼部落的首领。张居正代表明朝廷发去贺信，对黄台吉的上台表示支持，但同时要求黄台吉归顺朝廷，并告诉他说，只有归服朝廷才能得到顺义王的尊号。经过考虑，黄台吉答应了这个条件。可是，鞑靼部落并没有因此得到安宁，因为在黄台吉接受袭封之后，三娘子带着自己的部众走了。此时，黄台吉为了防止三娘子支持把汉那吉东山再起另起炉灶，于是派兵追赶三娘子。此时，明朝宣大总督赶快派人说服三娘子，使她和黄台吉成亲，继续保持自己的位置。三娘子最终答应了这种安排，鞑靼部落的继承权就这样顺利地过继了，没有使早先的对峙格局发生大的改变，张居正也终于放心了。
北边刚刚平息，东北又出现了危机。万历九年（1581年）三月，辽阳副总兵曹簠在长安堡被土蛮部落打败，死伤三百多人。最后，朝廷决定按规矩将曹簠处置，把他关进监狱。对辽东军务人员进行了改换，将兵部左侍郎吴兑改任为蓟辽总督。这次兵败让张居正很是揪心，在吴兑赴任后不久，他就去了一封信：“前辽阳事，损吾士马甚众，今亟宜措画以备秋防，若曹簠之轻躁寡谋，免死为幸，亦宜重惩。勿事姑息也。”可以看出，张居正忘记了思考双方对峙的根本原因，没有想着从战略上彻底解决这些边疆问题，他仍然停留在投机取巧和注重军纪的战术改动上，这样的解决思维无疑难以彻底解决边疆问题。
在处理完边疆危机的两个重大事件之后，张居正又对朝廷内部的人员安排做出提前部署。内阁除了张居正之外，此时还有张思维和申时行两人。对于他们，张居正还是不敢轻易动手，只能通过改变六部的人员任命来牵制这两个和张居正貌合神离的人。六部人员大多是张居正自己提拔上去的，只是礼部尚书潘晟在万历八年（1580年）结束任期辞官回家了，这里空出来一个位置。张居正决定，让极力支持他改革的刑部侍郎徐学谟继任。
但是，这个安排马上引起朝野上下的轰动，因为按当时的惯例，礼部尚书一般是最先进内阁的人选。所以，要当礼部尚书，必须是翰林出身，但徐学谟却不是翰林。这样就有人质疑张居正以权谋私，违规提拔徐学谟必定有什么特殊原因。还有人不满，因为不管是因为什么，这种行为都是违规操作。不得已，张居正站出来解释了一番，表示自己和徐学谟毫无关系，对他的提拔仅仅出于他的基层工作经历，这有助于改善上层官员对时事的了解程度，有助于更好地处理朝政，对一些相关事项及时提出应对策略。这一招果然见效，非进士不入翰林、非翰林不入内阁的做法，使得明朝高层管理官员大多是学者出身，没有基层工作经验，往往参政议政的态度及方法以及提出的策略都与现实脱节。张居正本人就是这种类型的官员，这种弊端是他自己的切身体会，做出这样的安排也是有意弥补这一体制缺陷的举动。最终他据理力陈，一些表示不满和怀疑的官员也就无话可说了。
在临走之前，张居正做的另一件大事就是，万历十年（1582年）二月，他上疏请求“蠲除宿逋”。也就是请求减免税赋，对于积欠的税款不再追究。自从万历年间张居正执政初期，考成法实行以来，在赋税方面，经过一系列整顿，朝廷的财政收支不均的状况得到很大的改观，暂时获得一个万象俱新的中兴局面。好多人一致认为，应该减少苛捐杂税休养生息。最先提出减免税赋的是应天巡抚孙光祜，他上疏请求减免税赋。张居正回信说：“蠲除宿逋，责完新赋，仆久有此意，拟俟皇储大庆，罩恩海内，今皇女生，则事不果矣。大疏即属所司议处，亦可推之各省也。”他想借着皇帝得子这个比较吉庆的时机提出减免税赋的议题，好让皇帝为了显示隆恩，很快地同意并执行这个议案。但是，没想到等皇妃的孩子出生了，却是个女孩，这样隆重的喜庆气氛就减了一大半，张居正不得不推迟这项议题。这时的张居正想出了一个好办法，那就是和推行一条鞭法一样，先在各省或某几个省试行，然后再逐步推广全国。万历十年初，陕西巡抚萧廪写信给张居正，再次请求豁免带征往年税赋的举措，希望减轻农民负担。张居正给他回信说：“承示，带征逋赋，苦累有司，仆亦久知之，目下方欲面奏，请恩蠲豁，不必具疏矣。”意见是恰如您所说的那样，代征往年积欠的税赋这项政策确实使农民吃了不少苦头，我也早就知道了，现在刚刚准备亲自给皇帝当面请奏此事，希望能得到蠲免，你们就不要再具体上疏了。
万历十年（1582年）二月间，张居正写了一份叫《请择有司蠲逋赋以安民生疏》的奏章，希望说服万历皇帝减免税赋。奏疏全文如下：
窃闻致理之要，惟在于安民，安民之道，在察其疾苦而已。迩年以来，仰荷圣慈，轸念元元，加意周恤，查驿传，减徭编，省冗员，惩贪墨：顷又特下明诏，清丈田亩，查革冒免，海内欣欣，如获更生矣。然尚有一事为民病者，带征钱粮是也。所谓带征者，将累年拖欠，搭配分数，与同见年钱粮，一并催征也。夫百姓财力有限，即一岁丰收，一年之所入，仅足以供当年之数，不幸遇荒歉之岁，父母冻饿，妻子流离，见年钱粮尚不能办，岂复有余力完累岁之积逋哉！有司规避罪责，往往将见年所征，那作带征之数，名为完旧欠，实则减新收也。今岁之所减，即为明年之拖欠，见在之所欠，又是将来之带征。如此连年，诛求无已，杼轴空而民不堪命矣。况头绪繁多，年分混杂，征票四出，呼役沓至，愚民竭脂膏以供输，未知结新旧之课，里骨指交纳以欺瞒，适足增豁壑之欲；甚至不才官吏，因而猎取侵渔者，亦往往有之。夫与其敲扑穷民，朘其膏血，以实奸贪之囊橐，孰若施旷荡之恩，蠲与小民，而使其皆戴上之仁哉？昨查户部，自隆庆元年起，至万历七年止，各直省未完带征钱粮一百余万，兵、工二部，马价、料价等项不与焉。而苏、松两府，拖欠至七十余万，盖以彼处税粮原重，故逋负独多，其间固有豪右奸猾，恃顽不纳者，然穷民小户，不能办者亦有之，而有司之令但能行于小民，不能行于豪右，故催科之苦，小民独当之。昨该应天巡抚孙光祜具奏请用，户部以干系国计，未敢擅便议复。臣等窃谓布德施惠，当出自朝廷，若令地方官请而得之，则恩归于下，怨归于上矣。臣等愚见，合无特谕户部，会同兵、工二部，查万历七年以前，节年逋负几何，除金花银两，系供上用，例不议免外，其余悉行蠲免：止将见年正供之数，责令尽数完纳，有仍前拖欠者，将管粮官员，比旧例倍加降罚。夫以当年之所入，完当年之所供，在百姓易于办纳，在有司易于催征，闾阎兔诛求之烦，贪吏省侵渔之弊，是官民两利也。况今考成法行，公私积贮，颇有盈余，即蠲此积逋，于国赋初无所损，而令膏泽洽乎黎庶，颂声溢于寰宇，民心固结，邦本辑宁，久安长治之道，计无便于此者，伏乞圣裁施行。
在这个上疏里，张居正指出了带征钱粮制度的危害。他先向不了解实际情况的皇帝解释了带征钱粮制度，也就是“将累年拖欠，搭配分数，与同见年钱粮，一并催征”。这种制度是极不人道的，因为老百姓即使遇上丰收年，所收获的粮食也仅够交纳当年的钱粮。如果遇上灾年，当年的钱粮都凑不齐，家人饿死，哪里还有钱粮交纳上年的。这样的时候，征收钱粮的人为了完成任务，就将当年所收的钱粮虚报为包括往年钱粮的，实际上减少了当年的收入。如此一来，一年接着一年的拖欠，就会越积越多，老百姓欠的钱粮也越来越多，只好疲于奔命。
如此看来，带征钱粮制度危害多多，必须废止！在分析了这种制度的害处之后，张居正还指出了具体的解决办法：那就是一年就交该年的钱粮税，不再追交过往年份的。这样做，既减轻了百姓的负担，同样也减少了征收机关的事务以及连带而来的吏治弊病。
在生命的最后阶段，张居正处理的另一件事情就是平定浙江的兵变。这件事发生在万历十年（1582年）的二月，当时的浙江巡抚吴善言奉皇帝的诏书裁减了浙江东、西二营士兵的月饷。士兵们不服气，就闹了起来。由于没有及时控制局面，使得两个士兵，一个叫马文英，一个叫刘廷用，聚集了很多士兵，闯进巡抚大院，捉住吴善言痛打了一顿。军营顿时失去秩序，一片混乱，并演变成兵变。
与此同时，由于士兵的造反，使得当地的一些无业游民也趁机哄抢市民，形成了“民变”的局面，情势非常紧急。张居正听到消息后，立即将已经内调为兵部右侍郎的张佳胤改调为浙江巡抚，并派他立即赴任，平定动乱。
和以往的准确用人一样，张佳胤果然没有辜负张居正的期望，很快就解决了问题。还在到浙江去的路上，张佳胤就向逃难的人打听消息，当知道“变兵”和“变民”还没有联合起来时，他立即快马加鞭，迅速赶到杭州，期望在“变兵”和“变民”联合前将他们分开。新任巡抚张佳胤到杭州后，看见“乱民”在城中放火抢劫，就对将军徐景星和东、西二营造反的士兵说：“你们不要害怕，虽然有前面的罪过，但只要把‘乱民’平下来，就可以免去你们的罪过。”这些士兵们在痛打吴巡抚后，本来就怕得要死。这下上面来人了，没有责怪他们，反而给了一个将功补过的机会，他们当然很高兴。于是，他们立即振作起来，马上上街对付那些“变民”。
没有多久，就捉住150个造反的无业游民。张佳胤下令将这些人杀去1/3，同时把马文英和刘廷用召来“领赏”。这两人高高兴兴地带来另外7个造反头目，都是事变的首领。谁知，徐景星在席间埋伏兵丁，把他们捉住就地处决了。就这样，浙江的“民变”与“兵变”都得到了镇压。
一年时间，张居正似乎将十年来所处理过的政务都重新梳理了一次，虽然每件事都很妥善地解决了，但依然留下很大的隐患。在北边，清已经取代了鞑靼即将成为大明王朝最大的死敌。内政方面，虽然取消了追讨上年累积税赋的法规，但实际的税赋却越来越重，加之嘉靖皇帝穷奢极侈，大量搜刮，使得民众在法规以外的隐性负担急剧加重。这种重负和日益腐败衰落的朝政形成了鲜明的对比，即使在物质负担上人们能够承受这种重负，但在精神上人们极度压抑，在感情上已经站在朝廷的对立面，由此各地民变风起云涌。