张居正死后的第14年，神宗就以疯狂的掠夺，破坏了国家机器的正常运转，给王朝带来了一场空前的灾难。官僚体制被破坏，国家库藏被耗尽，平民百姓被摧残，终于激发城市民变，此起彼伏多达四十多次，东到苏杭、西至西安、南至云南、北到辽东，怒火烧遍全国。最大的一次民变，是由云南指挥贺世勋领导的，结果是杀掉了宦官杨荣及其党羽两百多人；武昌民变时，封锁进京道路两个月，弄得神宗惊魂不定，几天吃不下饭；临清民变时，居民上万人走向街头示威游行。政治、经济、社会的危机，使得统治者犹如陷身火山，惶惶不安。反对矿监税使的奏疏纷纷呈送，有的痛切地指出，这是“割肉充饥”；有的声泪俱下地诉说“一旦土崩势成，家为仇，人为敌，众心齐倡，而海内以大溃”；有的甚至痛骂神宗酒色财气四毒俱全。由此可见，不是没有不怕死的官员冒死犯谏，也不是没有能人想改变局面，但任你哀哀苦求，慷慨陈词，甚至破口大骂，神宗对这一切都无动于衷。这种无限扩张的贪欲和不受限制的权力本是皇权至上的产物，作为附着皇权的臣子又能奈何？又从哪里再拥戴一个磊落奇伟之士，打破常规，扫除廓清天下之患？无情的现实是，世上再也没有了张居正，世人对张居正的怀念就是在无可奈何情况下的一种呼唤。 这种呼唤带着深切的悲怆情怀！
然而，一切都不可挽回了，大明王朝的一系列颓废乱象，张居正都没有看到，他提前走了。万历九年（1581年）九月的时候，张居正的病情突然加重，他只好上疏，既感谢皇上对他病情的关心，也希望请假休养。张居正再三要求退休回家，神宗都不允许。无奈之下，张居正只是希望自己能完身归葬，以免在死后尸体受到侮辱和残害。作为一个叱咤风云的人物，张居正已经感到了自己树大招风的危机，希望极力避免，但已经无力回天，只能听任命运安排。明神宗看到上疏以后，派了文书官太监孙斌前往探病，带去了很多慰问品。但他还是担心张居正会因病耽误政事，又下圣旨叮嘱：“宜慎加调摄，不妨兼理阁务，痊可即出，朕眷怀。”意思就是要张居正在家里办理公务。
张居正从生病一直到死，不止一次地上疏请求退休，他知道自己权力太大，恐怕会功高震主、权重欺君。在张居正的《杂著》中，他如此写道：“赵、盖、韩、杨之死，史以为汉宣寡恩，然四子实有取祸之道。盖冲道贵顺，文王有庇民之大德，有事君之小心，故曰：‘为人臣，止于敬也。’四臣者，论其行能，可为绝异，而皆刚傲无礼，好气凌上，使人主积不能堪，杀身之祸，实其自取。”
在张居正看来，汉宣帝手下的赵、盖、韩、杨四大臣就是因为不尊敬主上，没有礼法，甚至欺凌君主，使得主上难以忍受屈辱，才招致杀身之祸。而此时的张居正虽然不像汉宣帝手下的赵、盖、韩、杨四大臣那样刚狠，但这四人的权力可没有张居正此时的权力大，汉宣帝对这四人的依赖怎么也赶不上万历皇帝对自己的依赖。而且皇帝一天天长大，自己掌权的欲望越来越强烈，只是碍于师生情面暂时对张居正依然恭敬有加，但私下已有自己的打算。这无疑使张居正更加担心自己生前身后的安危了。
从万历八年（1580年）起，张居正就不断地提出退休请求，为自己的将来打算。他还是想像传统的上古能臣那样功成身退，得到一个好的归宿。最好的办法就是，趁生病的机会早日辞去官职，既打消了明神宗将来的嫉恨，也保全了自己。但是，一方面朝廷重要事务确实必须他来解决，另一方面万历已经开始有意折磨这个压抑了他十几年的“权霸”了。果然，在张居正死后不久，神宗就开始倒算张居正，把他抄家，子孙发配充军。这是后话，但其根源由来已久。
万历十年（1582年）二月，张居正再次病重。这次因为医生检查说他得了痔疮，对他进行了割治手术，但手术后的情况并不见好，伤口不仅没有快速愈合，而且开始溃烂，最终致使张居正放弃了治愈的希望。张居正在写给徐阶的一封信中描写了自己的身体状况：“贱恙实痔也，一向不以痔治之，磋跄至今。近得贵府医官赵裕治之，果拔其根。但衰老之人，痔根虽去，元气大损，脾胃虚弱，不能饮食，几于不起。日来渐次平复，今秋定为乞骸计矣。”
到了万历十年（1585年）三月以后，张居正就只能完全待在家里了。可是，他还是没有闲着，该办的重要公务还是在家办理。这样一来，他的病情就越发严重了。无可奈何之下，他只好再次上疏请假：“缘臣宿患虽徐，而血气大损，数日以来，脾胃虚弱，不思饮食，四肢无力，寸步难移，须再假二十余日，息静休摄，庶可望痊，盖文书官所亲见，非敢托故也。”他的身体状况实在太差，就算有再多的假日，整日养病，也已于事无补。从血气亏损到脾胃衰弱，张居正的病情日渐严重。
到了四月，看着天气渐渐回暖，病入膏肓的张居正神情恍惚，似乎出现了回光返照。他做了一个梦，梦到皇上让他去接见一位女神。他竟然相信祈求神灵可以保住自己的性命，为此还派人去了一次山东。在做了这个梦之后，张居正自己试着解释了一下，并对山东巡抚去信说明了一下，希望对方帮忙。那封信是这么说的：“残恙一向不以痔治，迁延十有余年，故病日深。近访得一名医，仰蒙圣恩，赐假治疗，乃得拔去病根。今病虽除，而血气亏损已甚，脾胃虚弱，不思饮食，四肢无力，寸步难移，按之生理，尚属艰难。前梦皇上使仆持双节往祀一女神，盖欲吁神以祈佑云。窃思女神之贵者，莫如泰安之仙妃，今遣小儿赉香帛往祀焉。恐执事不知其由，敢敬以闻。”也就是说，自己的病一直没有按痔疮治疗以至于拖延了十来年，按照生理状况已经没有治愈的可能了。但是，前不久梦到皇上命令我去祈祀一位仙女，可能是皇上以天子之尊想呼吁神仙为我祈福吧。我自己想，女神中最伟大的当属泰山上的仙妃了，现在派儿子拿着香和帛等祈祀神仙所用的东西前来求祈。但是，我怕他不知道相关的礼节规矩。在此想问您一下，希望到时候给予指教。
到了六月份，从山东为他祈福的人已经回来了，但病情仍没有好转，反而加重了。张居正再次上疏请求退休，结果如同以前一样，明神宗再次下旨表示不放手：“朕久不见卿，朝夕殊念，方计日待出，如何逮有此奏！朕览之，惕然不宁，仍准给假调理。卿宜安心静摄，痊可即出辅理，用慰朕怀。”明神宗的意思自然是希望张居正安心调养，不要想什么辞官的事情。并且，只要张居正身体一好，他就要出来辅佐自己。张居正想退休也退休不了，病情却已经到了极其危险的时候。到了六月十八日，张居正已经病得昏昏沉沉了，神宗派了司礼太监带来手谕慰问：“闻先生糜饮不进，朕心忧虑，国家大事，当为朕一一言之。”昏沉之中，张居正上疏推荐了大量的人才：推荐前礼部尚书潘晟、吏部左侍郎余有丁进内阁；推荐户部尚书张学颜、兵部尚书梁梦龙、礼部尚书徐学漠、工部尚书曾省吾等。对于张居正推荐的人才，神宗都予以重用。这之后，张居正进入完全昏迷的状态，没有再说过话，就此一命呜呼了。
万历十年（1582年）的六月二十日，张居正终于走完了他艰辛不平的治国安邦的从政之旅。如果不从政的话，作为一个融汇儒道法墨杂释等各家于一炉的全才式人物，张居正一定会成为划时代的思想家。但是，命运似乎和他开了个玩笑，直到生命的最后一息，他才意识到，但为时已晚。
不过，令张居正欣慰的是，在他弥留之际，万历皇帝下诏封他为太师，张居正成为明朝仅有的在还活着的时候就获得太师官位的人。在他死后，被以最高规格安葬，也算死得其所。
但不久之后，随着朝廷官僚体系的重新洗牌，张居正以前提拔起来的一些官员相继被弹劾下去，以致权倾一时的大太监冯保也遭到弹劾，曾经声称先生恩重难以报答，只有帮着照顾您的子孙的神宗此时却翻脸不认人，对张居正进行了清算。
冯保遭弹劾，铁三角三去其二
冯保和李太后虽然都是和张居正形成权力铁三角的主要角色，但他们毕竟不是真正的政治家，他们只是出于自己的私利和权位的考虑，一味地依赖张居正，忽视了在张居正铁腕政策下的反抗潜流，甚至也没有意识到，被他们的权力铁三角架空、掌控的万历皇帝这时也正在跃跃欲试，随时准备走上前台。随着张居正的病情加重，各种力量已经开始重新活跃起来，大明朝廷的权力场又要进行一次大的洗牌。而不管怎么样，太后永远是皇帝的母亲，她犯再大的罪过，对谁有多么不公，人们也不敢拿她怎么办。这样所有的矛头就首先指向无依无靠的冯保。
作为一个有计谋、知书达理的太监，冯保也不是吃素的，在张居正病危时，他在背后极力阻止皇帝批准张居正的辞退请求，以求获得张居正的最后荫庇。当此同时，他也在思考张居正之后的权力格局。他想上演一次和架空高拱一样的权力阴谋。为此，他借助张居正为神宗推荐官员的时候，将在家赋闲的潘晟安插进了内阁。潘晟很有资历，比张居正还要老，张居正中进士时他就是主要监考官。他两度出任礼部尚书，但最终没有进入内阁，都因为碌碌无为而且有贪污之嫌，被两次罢官。冯保把他拉入内阁无疑是想让他扮演曾经的张居正的角色，在内阁中与自己里应外合。但是，如今的万历皇帝不再是曾经的毛头小孩，他已经是一个20岁出头的青年小伙子。对于一些朝政事务，他已经有了自己的打算，李太后的地位和影响也大不如从前。这一切都被只会玩弄雕虫小技的冯保给忽略了。
因为潘晟的资格较老，如果把他放进内阁，按论资排辈的惯例，他必然要担任内阁首辅。这是对这一职位窥伺已久的张四维和申时行所不能容忍的，本来将要为这个职位争个面红耳赤的这两个人及时看出了冯保的用意。他们马上从竞争对手变成联盟，一致向官场发表意见，无论如何也不愿意让潘晟捡了便宜。
六月二十三日，也就是张居正死后的第三天，御史雷士桢首先响应张四维和申时行的号召，上疏弹劾潘晟，说他秽迹昭彰，不足以委任重职，希望皇上收回成命。
万历皇帝接到奏疏后很是为难，也很震惊，怎么张居正还没入土就有人要提出否定他作出的安排呢。为了不使自己显得太薄情寡义，万历决定继续执行张居正的推荐，没有把潘晟入阁的事情否定。
但是，所有的言官已经在张、申二人的安排下做好了充分的准备。第二天，给事中张鼎新、王继光、孙玮、牛惟柄，御史魏允贞、王国等人接连上疏，致使朝野上下议论纷纷。已经离开原籍，行走在半路上准备来京任职的潘晟听到这个消息，一向奸诈狡猾的他知道肯定是得罪某些权势人物了。按惯例，如果一个新任官员在没到位之前遭到弹劾，他必须原地待命。潘晟抓住这个台阶赶紧停步，很知趣地停在杭州待命。此时，张四维和申时行也直接走到前台，要求将潘晟“放之归”！也就是发配原籍。面对权臣的蛊惑和众臣的弹劾，万历只好依了张四维的草拟奏章，把潘晟重新发配回家。这对于一个很有资历的老官员来说，是无论如何也难以接受的。为了安抚他的情绪，只是说“着以新衔致仕”，增加了他的退休待遇，达到内阁次辅的水平。
请病休息的冯保得知潘晟被重新发配回家的消息，感到很不愉快，跺脚大骂：“我小恙，逮无我焉？”我刚得了小病，你们眼里马上就没我啦？但此时他的意见已经难以发挥效力了，这样的事只是一个即将失去宠爱的信号而已。
让冯保难以预料的是，李太后的态度也早已转变了，这也已经由来已久了。随着改革的推进，张居正和李太后的关系也出现了裂痕。李太后信仰佛教，她为了积善，多次要求刑部停止行刑。张居正则从治国的实际出发，认为这么做会危害百姓，有害而无益，更谈不上什么积善行德，他一再反对李太后的“积善”。万历七年（1579年）二月，神宗得了病，李太后迷信，想请僧人为神宗设坛作法，保佑神宗早日恢复。张居正又抬出禁止设坛作法的祖制来劝阻李太后。李太后虽然勉强接受了张居正的意见，但心中却不太高兴。
张居正的一系列改革除了得罪朝臣，也越来越引起内宫中宦官们的不满。张居正主要依靠自己跟冯保的私人情谊来维系他和宦官之间的关系。因此，他一边通过冯保来约束宦官，避免宦官过多地干涉朝政，一边压制朝中的不满意见来维护冯保的体面。他再三地劝神宗，要尽量减少宦官借天子的威严来谋取钱财的机会。张居正还利用特务组织“锦衣卫”来监视宫中的宦官。这使得很多宦官对张居正的行为非常不满，就连冯保也因为和张居正关系密切，而招致一些宦官的指责。张居正与神宗，太后和冯保之间的关系，也越发地扑朔迷离。
这些内在矛盾使得他们三人组成的权力同盟，不像过去那么牢固了。万历十年（1582年），张居正病得很重，神宗下诏书为张居正请名医，还为张居正求神拜佛，但张居正的病势丝毫没有好转的迹象。感到自己权大震主的张居正多次上疏请求辞职养病。李太后命令神宗必须和冯保商量这个事情，冯保极力反对让张居正回家休养。最初，他听说张居正得的是一般的热症，就没有放在心上。后来，又听说张居正得的是痔疮，就更不当回事了。没想到正因为他为自己位置的着想延误了张居正的治疗，使其更早地离开了人世。
冯保虽然是一个宦官，但以公谋私的观念在他的脑海里不比别的大臣差。一看到自己也已年岁渐高，又没个子嗣，等到老了岂不是要看人脸色，仰人鼻息？为此，他趁自己手中现有的权力赶紧帮助自己的侄子。万历九年（1581年），冯保把自己的侄子冯邦宁叫到北京，并让张居正帮忙给找个差事。最后，冯邦宁被张居正安排在锦衣卫当上了左都督。
张居正一去世，铁三角的权力同盟便少了一员主将。这个时候，原本坚如磐石的权力结构也开始摇摇欲坠。作为一个长期被屏蔽在权力中心之外的皇帝，神宗便要趁机重整权力格局。为了稳住大权，他首先要做的当然就是清除张居正的势力。此时，孤身一人的冯保就开始危机重重了。
面对这种情景，冯保仗着自己在十年前和张居正密谋赶走高拱的经验，丝毫不把新内阁首辅张四维放在眼里。他决定先下手为强。三个月后，冯保精心策划的反击开始实施了。起初，张四维赶走潘晟后顺利地坐上了首辅的位置，但冯保不希望他待在那里。