十月十三日，云南道御史杨寅秋发难，弹劾吏部尚书王国光滥权纳贿。两天后，御史曹一夔跟进，在弹劾王国光之外，还牵涉到张四维。此时的王国光是管人员委任的，也就是人事部的一把手。他正在联合张四维和申时行悄悄地清洗张居正以前提拔起来的一些人，而且极力阻挠张居正推荐的一些官员到位就职。
因为新内阁才刚刚上任，一些权势还没有勾结到一起，冯保出其不意的一击很快就挽回了一局，获得暂时的胜利。王国光被弹劾下去之后，冯保推荐梁梦龙继任吏部尚书。
但是，冯保万万没有想到他的后方不稳，内廷二把手司礼监秉笔太监张鲸想赶走冯保，自己做掌印太监。而此时的万历皇帝对此却睁一只眼闭一只眼，坐山观虎斗。
次辅申时行认定冯保是杨寅秋等人的幕后主使，便对张四维说：“事迫矣！”新内阁的力量实际上还是脆弱的，因而也格外敏感。前哨战让他们很紧张，为了维护刚到手的权力，他们必然不惜殊死一战！
十二月初七，山东道御史江东之上疏，弹劾冯保的亲信书记官、锦衣卫同知徐爵。
十二月初八，又有江西道御史李植上疏，直指冯保“当诛十二大罪”。
江东之首先揭了徐爵的老底，指徐爵是一名以诈骗被充军，后从戍所逃出的逃犯，混到冯保的门下，成了锦衣卫南镇抚司军官。身为军官，却没有一天待在锦衣卫机关，反而是随便出入宫禁，在宫内日夕与冯保密议，不知道要干什么——“为谋叵测”。
又揭发吏部尚书梁梦龙以三万两银，托徐爵贿赂冯保，谋得此职。任命下来后，竟然前往徐爵家拜谢——“受命公朝，拜恩私室”。
江东之感慨：“清明之世，岂容有此举动。”如此狐假虎威，“人心由之不正，节气渐以堕颓！”此疏名义上指向徐爵，实质则直指他的后台冯保。
万历大概觉得他搬开冯保这座大山的时机已经成熟了，便毫不犹豫地批示将徐爵逮入诏狱审讯，后移交刑部拟斩。
徐爵这人，史称“善笔札”，也就是擅长写公文，熟悉公文套路，以前凡是皇上表扬张居正的手谕，实际都是由他拟的，世称“樵野先生”。在饶恕了他的死罪之后，给关死在监狱里了。
对梁梦龙，万历则暂时没动。但又有人穷追，万历不想再保了，勒令其辞官，回家算了。
徐爵一倒，张四维他们觉得冯保基本上没有再反抗的能力了，就加大了弹劾力度。李植的上疏尤为狠毒，桩桩指控都是要命的。
其一，冯保的亲信张大受、徐爵都是逃犯，冯保明知道还收为心腹。
其二，徐爵参与批阅奏章，凡重要机密、紧急军情，皇上还没看，徐爵就已知道，抢先泄露于外。在宫内窥伺皇上起居，打听太后动静。听到宫内的戏言亵语，就出去宣扬。人家以为他神通广大，争相攀附，竟致其门庭若市。
其三，公主选驸马，入选者是靠贿赂冯保才被顺利选中的。
其四，皇上赐给乳母田庄银两，冯保先勒索两千五百两。
其五，御用监买来的珠宝，冯保挑选低劣的给皇上用，贵重的尽入私囊。连罚没的赃物，他也据为己有。
其六，冯保的房子店铺遍布京师，数不胜数。原籍深州造有私宅，规模之大，可比王府，有房间五千多间。
其七，冯保之弟冯佑在太后居所内高声辱骂太监，冯保之侄冯邦宁兄弟在皇帝所选的九嫔之中，挑了两个绝色美女做妾（享受皇上级别待遇）。
其八，冯保竟敢僭用皇上才能用的黄帐。
奏疏还捎带了一笔，说冯保“密迩辅座，掌握中枢”，就是亲近辅臣，控制外廷。这是明显向已故张太师的威名挑战了。
万历拿到奏本后，同样反应很快，马上有批示下来。据说他大喜，连拍膝盖说：“吾待此疏久矣！”
万历此时究竟是何心情，后世史家多有推测。一般是说冯保对万历管束过严，引起万历反感，必欲除之。这个因素是有，但另一个因素也不可忽视。万历此时已开始亲政，他急于想打破原有的政治格局，自己来放手施展一番。张居正未死时，因有李太后钳制，万历不敢做如此想。现在，只要把冯保逐出政治中心，就可如愿以偿。
万历批示，冯保罪恶深重，本该杀头，但念他是先帝托付，效劳日久，姑且从宽，发往南京闲住。而且还令“赏银一千两，衣服两箱”。这个处理的实质，是褫夺权力，算不上什么严惩。后面的那个赏赐就更有意思了。以明代皇帝的吝啬来说，这简直就是慷慨施舍。万历大概以为冯保靠这些钱就可以养老了。
弹劾冯保的罪状多涉及宫内事，万历并未反驳，可见是事实。这样的罪，只判了个回南京闲住，如何说得上是严惩？其亲信冯佑、冯邦宁都革职发回原籍为民，张大受发往南京“净军”司香火，处理得都不是非常重。
而李太后为了给自己的小儿子潞王举行婚礼，急需大量银两，听弹劾冯保的人说冯保有那么多财产，很想马上抄回来以补急用，便对冯保的弹劾案置若罔闻。但抄家之后，冯保的家产少得可怜，这让李太后很是失望，万历也后悔自己轻信人言，将自己的“大伴”处置得太突然了。幸好没有将他杀头，万历便又庆幸自己还是有情有义够哥们的，总之没有太过亏待他。冯保也因此在历史上留了个好名声，成为少有的内廷忠宦。
但是，一切都随风而去了，来到南京的冯保揣着一大把银子，俨然一个归乡的成功商人。作为和张居正一起走向权力中心的风云人物，随着张居正的离去，他也迅速黯淡下去了。虽然很快消失在当时人们的视野中，但却和张居正一起永远留在历史当中。
反攻倒算，家破政息
随着冯保的彻底失败，万历皇帝开始了对张居正彻底的清算。张居正之前的一系列改革措施很快便灰飞烟灭，以至于自己的后代也难以保全其身，受到无情的牵连。一代救世宰相最后却落了个家破人亡、人亡政息的悲惨结局。
冯保作为一个太监，他的起落并不是人们关心的。一些深受张居正打压的官员们只是想一步步把罪责引导到张居正身上。现在，张居正已经死了，他的得力同盟冯保也已经被发配到南京去了。所以，他们也就没有什么后顾之忧了，便一窝蜂似的，顿时都去弹劾张居正，奏折像雪片一样飞到万历皇帝的脚下。
实际上，在言官弹劾冯保的奏折上，早就已经把张居正引出来了，只是还没人敢直接指责张居正。大家都在等待机会，看皇帝到底是什么态度，或者是要找机会慢慢说服皇帝。总之，在冯保失宠之际，对张居正的反攻倒算已经开始酝酿了。而当时的皇帝也竟然把冯保的罪责归结到张居正身上。当皇太后问怎么把冯保发配到南京去了，万历顺口说，冯保受到张居正的蛊惑，做了很多不该做的事情，现在群臣议论很大，我先把他发配到南京去避避风头，等以后事情平息下去时，我再把他请回来就是了。可见在权力铁三角中，万历认为所有的罪魁祸首都是张居正。但念及旧情，他只是想适可而止，不愿把事情做得太绝，希望就此了结，马上进入自己主政的新时期。
但是，在改革之中被张居正打压的那些官员誓死不休，在张居正死后三个月的时候，就有人提出对他的弹劾案，罗列了一系列罪状，而且有根有据，显然已经准备很长时间了。万历皇帝没有对这些罪状一一纠察，只是就张居正本身发表了一点意见，对群臣的弹劾做了个交代。
“我虚心委任张居正，待他不薄，可他却以权谋私，辜负了我对他的期望。”在自己的批示中，万历对张居正的其他罪状避而不谈，只是列了一个模糊不清的“以权谋私”罪状。而对张居正打压排除迫害异己致使多人被贬、多人致死的事情却避而不提，这显然不能达到弹劾者的目的。于是，他们强烈要求严惩张居正。皇帝只好和大臣们玩起文字游戏来，你一句我一句。无奈之下，万历说：“虽然他罪大恶极，但考虑到他是先帝的顾命大臣，又有十年辅佐之功，而且人也已经死了，就不再追究了吧。”
但没过多久，又有人提出了对张居正的弹劾案，这次的主要目的是平反冤案，还有就是想让被张居正贬黜的一些官员重新复职。皇帝虽然受到张居正和他的权力同盟的牵制和压抑已久，但现在张居正人都死了，冯保也被发配了，没人再能管束自己了。要反攻倒算张居正也可以，但当时被张居正贬黜的都是皇帝签发同意的啊。如今再过来平反，岂不是要让皇帝自己打自己耳光？万历皇帝很是为难，不管吧，肯定难得人心，众怒难平。照办吧，那自己作为一个皇帝的尊严何在？怎么能出尔反尔呢？而与此同时，众多言官也同时提出了同样的弹劾案，这使得万历皇帝不得不作出令人心服口服的表态。
于是，在张居正死后不到半年的时间，万历皇帝改口了。他下令取消对张居正的各种册封名号，包括活着时候的“太师”称号和死后追封的“文忠公”谥号。同时，下令将张居正做锦衣卫的儿子张简修革职发配回家为民。各部门也趁火打劫，将张居正在北京的居所查办，把他手下的几个门客拉来审问，核对张居正的罪状。
没想到张居正的那个曾经被弹劾过的门客游七罗列了一堆罪状，要深入弹劾张居正的人可高兴了。但是，为了增强皇帝参与惩治张居正的积极性，他们又发动辽王朱宪□的遗孀出来，说张居正抄了辽王府，“财宝无数，尽归张府”。万历皇帝不光有皇家血统里的精明而且有普通老百姓的贪婪，一听说有无数财宝在张居正家里，对张居正的兴趣就更加浓烈了。但是，要想拿到那些财宝必须得抄家啊，按目前的罪名还不足以抄家。因为按明朝的法律，犯了叛逆、谋反或者团伙奸佞党羽这三项罪状中的某一项才能被抄家。但是，张居正是忠心于朝廷的啊，给他怎么也定不到谋反的罪名。想来想去，万历皇帝终于想出了个好主意。谋反的罪名不光指威胁朝廷本身，危害皇族也算谋反叛逆，他把这个罪名扩大了。这样一来，再结合张居正参与废掉辽王一事，万历就为抄张居正家做了充分的准备。但这一切发生得太突然了，所有人听到皇帝下令抄张居正家时都惊呆了。
这时，朝野上下无不人人自危，连张居正这样的人物都被抄家了，那些比张居正罪过更大的贪官污吏就更加害怕了，下一个会不会是自己？为此，他们赶紧上疏，希望皇帝三思，不要开随便就抄家的先河。顿时为张居正申冤讲情的奏章和曾经弹劾张居正的奏章一样飞来了。万历皇帝实在不是为了打击张居正，而仅仅是想抄他家的“无数财宝”。他知道自己不会做得太过，把财宝抄来就行了，没什么大不了的，便下令抄张居正远在荆州的老家，把他在北京的官邸占为己有。
抄家队伍抵达荆州张居正老家时，可把张居正的儿子们吓坏了，他们仅仅沾了父亲的一点点光，只不过是中了个进士而已，又没有让父亲给安排什么重要官职，为什么会遭到抄家的灾祸啊。于是，他们便认为一定是被父亲打下去的高拱在报复，但当时高拱已经去世好几年了。是不是已经不要紧了，注重名节的张居正的后代只希望在历史上澄清自己的清白，至于有没有冤枉别人也就不管了。于是，他们便写起血书了，大书自己的无辜，以及假想的陷害者们多么卑鄙。为了不出错，他们把能假想的敌人都拉进来了，一个痛斥高拱，另一个责骂被张居正提拔起来的张四维。其实，当时张四维也已经被发配回家了，但那时通信条件太差，他们对这事也不知道。总之，他们认为自家被抄肯定与别人的陷害有关，但是万万想不到最重要的主谋其实就是贪财的万历皇帝。
抄家队来问有多少财宝，张家弟兄傻了眼，他们家从来没有多少财宝，有也是他那个仗着自己儿子们位高权重横行乡里的爷爷的私财，或许早被其他的亲戚拿走了，他们作为读书人，而且刚从北京被发配回老家，哪里有什么财宝啊。实在逼不出口供，抄家队怕完不成任务得罪了皇帝，就教他们说已经把多少万银两转移到谁家谁家了，而所提的这些人都是曾经张居正的亲信。在张居正老家搜不出来银子，抄家队只能将简单问题变得复杂，实在没办法就出此下策，想牵连更多的人。
与此同时，上疏弹劾张居正支持抄家的呼声也越来越高，皇帝更觉得理直气壮了。但抄家行动实在没有什么新的进展，皇帝也觉得难以收场。于是，便将所有人都抓起来，不给吃不给喝，开始逼供。这时，张居正的一个儿子实在受不了了，认为这些都是侮辱污蔑，于是决定自杀以示众人，以此来表明自己父亲的清白和冤枉。其他的下人也被饿死了好几个，最后仍然没有结果，只好草草了事。万历皇帝下诏通知抄家行动就此告一段落，对张居正的后代一律发配充军。
万历皇帝最后对张居正的盖棺定论是：“张居正诬蔑亲藩，侵夺王坟府第，钳制言官，蔽塞朕聪。私占废辽地亩，假以丈量，庶希骚动海内。专权乱政，罔上负恩，谋国不忠。本当断棺戮尸，念效劳有年，姑免尽法追论。伊属张居易、张嗣修……永戍烟瘴地面，永远充军。拟都察院还将张居正罪状标示各省直地方知道。”万历皇帝为何突然对张居正恨到如此地步呢？而和张居正一起的冯保为何又能完保自身呢？有野史记载，张居正与万历皇帝的母亲李太后有私情，而这些冯保都了如指掌。为了避免秘密泄露，万历自然不敢轻易对冯保下手太狠。而张居正此时已经没有还击的可能，万历便开始在他的后代身上发泄积累已久的怨气。
晚明时期，社会的发展与当政者的利益以及延续已久的封建专制制度已难以协调，张居正的一系列改革虽然有利于保持朝廷的统治地位，但已经不能顺应时代潮流的要求了，大多是背离时代潮流的举动。比如，当时高拱坚决支持开海禁，不开运河直接从海上运粮。但张居正极力推动疏导大运河，最后虽然妥善地治理了黄河，维持了漕运的正常运行，但却耽误了中国航海事业的发展。另外，按当时中国极度不平衡的经济发展状况，一条鞭法只能在商业经济发展比较成熟的地区推广，但张居正却及早地推向全国。最后，因为落后地区的抵制，在他去世后不久就停止执行了。另外，他废除书院的做法给中国的思想发展带来了沉重的打击，将一代思想先驱何隐心迫害致死，更使得不管对他有多么崇拜的人都感觉他做得太绝太过了。
处在一个承前启后的时代，张居正却并没有发挥承前启后的作用，致使大明王朝在最关键的时代衰落，被清更替并延续了封建统治，让中国历史的车轮放缓了将近二百年。对于新的经济条件下的近代思想和制度，张居正无疑是一个十足的屠夫，乃至刽子手也不为过。
但是，面对旧有的延续了几千年的封建人治社会及其体制，张居正又是一个悲情的替罪羊，是和众多有才干的人一样的牺牲品。这正是在历史上人们对他褒贬不一的原因。在平稳的时候人们丑化他，在危机的时候人们又崇拜他。
在清军入关之际，万历皇帝的孙子崇祯皇帝又马上给张居正平反，并将他的曾孙张同敞提拔为抗清首领。和上祖当年在朱元璋帐下进行平叛天下起义队伍一样，张居正的后代在大明王朝的最后一刻仍然忠心耿耿，直至南明时代，张同敞仍然是抗清的主将，最后被围，惨死在广西。
郭沫若曾经作诗称赞张居正的曾孙张同敞：“的是奇男子，江陵忠烈张。 随师同患难，与国共存亡。 臂断何曾断，睛伤并未伤。 万人齐仰止，千古整冠裳。”