陈玉成骂道：你可记得当年合肥官亭一战，你的两万骑兵，与我战后，还有一骑活下来吗？
1861年9月5日，太平天国安庆失陷了。
在封闭社会的中国，双方在长江南北逐鹿，安庆乃是军事重镇，兵家必争之地。
太平天国领袖洪秀全和洪仁歼、陈玉成等，都十分清醒地认识到安庆的极其重要战略位置。洪秀全先后派出石达开、陈玉成等镇守安庆，他把太平天国第一流的统帅放在天京上游。洪仁玕也说：“安庆一日无恙，则天京一日无险，”“此城实为天京之锁钥而保障其安全者。”（《洪仁歼自述》）清王朝也非常重视安庆，认为如能攻占，从此势若建瓴，有如破竹。曾国藩也认为，安庆得与失，直接通关战争全局，为克复金陵之张本。
敌对双方对安庆所处的战略位置都有认同。
1860年4月，湘军开始围攻安庆，企图实现他们占领武昌、九江后的第三战略目标。
太平天国这时正在打响围剿清江南大营之战。在安庆西战场采取守势；在取得苏常和长江三角洲后，天京最高层作出了决策，由陈玉成、李秀成率领的两大主力。分别从长江北面和南面西征，直指武昌湘军后方基地，以牵动围军回援。
陈玉成军率先进入湖北，到达黄州，而李秀成军却迟迟还没有赶来。原来李秀成要经营苏、浙，勉强西征，脑瓜里闹别扭，行动就缓慢。等到姗姗进入湖北，只遇到陈玉成留守部队赖文光等，陈玉成因安庆围紧已率主力回援了。李秀成在召集本地造反民众十多万后，急忙回师。他不就近东出援安庆，与陈玉成同心合力解围，而急于南下取道江西，与侍王李世贤相呼应，夺取浙江和杭州。他说：“得苏州而无杭州，犹鸟无翼”。他的战略眼光近视，只是一心一意要经营自己的苏杭天堂。
陈玉成联合皖南的杨辅清、黄文金等部队，天京也派出由洪仁玕、林绍璋等卫戍部队前来协力解围。太平天国为了安庆得保全，出动了除李秀成、李世贤两支部队外的全部人马。但因安庆城濒长江，湘军拥有强大的水师、陆师由江滨起在城四周遍筑炮垒，围而不攻，以逸待劳。援军八战八败，接近不了安庆城。安庆围城终于因粮食油盐和军火弹药告罄失陷。湘军对全城实施骇人听闻的屠杀，尸体蔽江，以致停舶于江中的两艘英国轮船受阻难以航行。
陈玉成等被隔离在集贤关外，望着失陷后火光熊熊的安庆城，无限沮丧，只得分头撤退。陈玉成的部队损失惨重，大伤元气。他回到庐州（合肥）。
天王洪秀全得知安庆最后失守的坏消息后，大发雷霆。他不分青红皂白，严责解救安庆最为起劲的洪仁歼和陈玉成。洪仁歼被降为副军师，其实他原先担任的军师也是有职无权；又将陈玉成革爵留任。而莫名其妙的。天王却将英王麾下很多高级干部封王，如赖文光为遵王、蓝成春为祜王、梁成富为启王；不久，又封捻军总盟主、太平天国征北主将张乐行为沃王，还将那个反复无常、时常在太平天国和大清王朝间倒来倒去的皖北团练头子苗沛霖为奏王，为了向这个新封的奏王嘉赏，天京礼部奉命特地从女营选了几名美女，由专使护送到安徽寿州（寿县）。送给他做“王娘”。
这种部属封王，主帅革爵的颠三倒四的奖罚，可谓前无古人后无来者。它正是洪秀全后期的政治思维。
陈玉成心灰意冷，不图进取，但很快就改变初衷，发愤重倡基业，向内地开拓，然后回师夺回安庆。
1861年冬天，陈玉成先后安排三路人马出征。
第一路，主将泳天义马融和等部由庐州到颍上，与沃王张乐行捻军合军攻颍州（阜阳）；
第二路，由扶王陈得才、遵王赖文光等二万余人，由庐州入河南；
第三路，由苗沛霖部自寿州北上攻蒙城。
陈玉成打算在各路人马陆续出发后，然后离开庐州北上，通过北征打开新的局面。
正在此时，清军多隆阿部围困了庐州。陈玉成的大部分将士已随陈得才等远征，寡不敌众，只得采取守势。天王曾派护王陈坤书、对王洪春元等部渡江来援，但援军未过和州就被挡回去了。
陈玉成坚守庐州三个月，其间也曾告急于马融和与陈得才等部将，不料告急信刚出庐州城就被敌军缴获。而他不知，以至还天天在庐州城头，望穿秋水，也无一兵一卒来援，只得另求出路。他找来部属商量，有人建议回天京重振雄威，他不愿意；他寄希望于北征的陈得才等军，可是孤城困守多时，不知北征军有否打破颍州。这时已潜通清帅胜保的苗沛霖特派专使前来，诱骗陈玉成，要他前赴寿州，合力并进，分兵扫北。此话正中陈玉成心意，虽然麾下多人阻止，说苗沛霖此人反复无常，诚小人之尤者，赴寿州大有危险。但陈玉成力排众议，他不清楚苗沛霖已在两个月前向胜保输诚，全军剃发。围城里情报失灵，犹如聋子，还以为仍是停留在庐州被困前的格局。
一幕历史的悲剧拉开了。
5月13日，陈玉成和导王陈仕荣、从王陈得隆，王宗陈聚成、陈安成、祷天义梁显新等四千余将士，以及庐州英王府的家属，自庐州北门突围。15日到达寿州。苗沛霖装病不出面，命侄苗景开、寿州守将李万春和太平军驻寿州全权代表余安定负责款待。
陈玉成见苗景开、余安定诚惶诚恐地拜谒道左，深信不疑，就带同陈仕荣等高级干部二十余人昂然坦怀入城。他不知此时余安定也已变节，和苗沛霖狼狈为奸。苗景开等候陈玉成入城。就将吊桥撤去，将他与所部将士隔开。
5月17日晚上，苗景开等改换清朝官服见陈玉成，传达了苗沛霖要陈等投降意见。陈玉成勃然大怒，大骂说：“尔叔真是无赖小人，墙头一颗草，风吹两面倒。龙胜帮龙，虎胜帮虎，将来连一贼名也落不着。本总裁只可杀，不可辱，势已至此，看你如何发落”（《被擒记略》）。他和部属奋起格斗，寡不敌众，从王陈得隆在格斗中被杀，陈玉成等都被捉绑。
一代天骄陈玉成就这样成为阶下囚。
翌日清晨，陈玉成等被押送到颍州江口集。苗沛霖有否与陈玉成相晤，语焉不详，但苗就此改编了陈玉成的四千将士。
5月21日，陈玉成等被押解颍州胜保大营。
胜保是陈玉成手下败将，见捉得陈玉成心中大喜，他高坐帐中，瞪着圆眼说：“你为什么不跪？”陈玉成昂首挺胸地说：“我自投罗网，哪里是你的本领？我今日死，苗贼明日必亡！你可记得当年合肥官亭一战，你的两万骑兵。与我战后，还有一骑活下来吗？”胜保红着脸，哑口无言，后来又劝他投降。陈玉成冷笑说：“大丈夫要死就死，何必再多说废话。”
陈玉成随即被押解北京。胜保杀死梁显新等人，将陈仕荣作为礼物送与庐州多隆阿处杀死，他并奸占了陈玉成的妻子。有人说此英王妻子就是吟唎所说的洪仁玕的侄女，不可信。陈玉成是有很多妻子的。他在天京、安庆、苏州和庐州都分别建有富丽堂皇的英王府。每个府都有所谓的“王娘”。这只是其中的一个。
6月4日，陈玉成囚车行至河南延津，正逢到北京使者传旨，毋庸解京就地凌迟处死，遂被害于延津西教场。
当陈玉成被解押颍州江口集时，马融和、张乐行打算前来劫夺，不料迟了一步，陈已在三天前被押送到颍州去了。
陈玉成之死，标志了天京上游屏藩尽失。他对太平天国损失是巨大的。因此后来洪仁玕颇有感叹说：“如英王不死，天京之围必大不同，因为若彼能在江北活动，令我等常得交通之利便，可获得仙女庙及其附近之源源接济也。英王一去，军势军威，同时坠落，全部瓦解，因此清军便容易战胜”。（《洪仁歼供词》）。
当时远在安庆督师的两江总督曾国藩，是在十天后接到廷寄，才知道陈玉成被俘押解胜营信息的。他早已把丢失安庆、困居庐州后的陈玉成视为窖井之虎，不感兴趣了。这时，他的主要精力乃是指挥兄弟、江苏布政使曾国荃的湘军十五营陆师和兵部侍郎彭玉麟的水师溯长江东下，以完成围攻、夺取天京的总体战略部署。
天王却以天京围急，一日三诏催促李秀成回救，他只得撤上海、松江之围、不战而退。
1861年秋，李秀成由湖北回师，在江西铅山会合了脱离石达开归来的吉庆元、朱衣点等十余万将士，胜利进入浙江，势如破竹。12月底占领了杭州。
这是太平天国再次占领浙江省城。
李秀成是非常重视杭州的。上有天堂，下有苏杭，他是从杭嘉湖地区的富饶物产、人丁兴旺来认识的。他多次表白说：我有苏州，没有杭州，犹如鸟缺了一翼。浙江巡抚王有龄是个顽固官僚，在城破后逃跑不了自杀。李秀成为了要笼络人心，却将王有龄礼葬，并莫名其妙地以太平天国王所着黄绫龙袍充作寿衣入殓，让巡抚衙原有的亲兵五百护送回籍，说是为表彰“忠臣”；还设所谓“招贤馆”，安置俘获的浙江布政使林福祥、总兵米兴朝等一班清王朝高级官员，并任命原清仁和、钱塘两县知县为太平天国两县的监军。
1862年1月，李秀成就向上海进攻了。
同时，派谭绍光率军攻浙江湖州，谭绍光和已在那里的黄文金军合力围攻，到5月底方才攻下州城。谭因此封慕王。谭绍光十七岁就参加金田起义，是元老级干部。他是李秀成部将群很会打仗的一个，也是封王较迟的一个。这时洪秀全分封天京朝官已相当宽松，但对外征将士还是论功行赏，封了王后尚得亲往天京受印。如李世贤部将范汝增封首王，就是在攻下浙江宁波后，到天京授印的。湖州攻占后，谭绍光即与黄文金分城而治，同年8月李秀成离苏州回援天京，他才由湖州调任苏州军事统帅。因而，太平军攻打上海的多次战役，他都没有参加，现在有些书上说他指挥上海战事，打死法国提督卜罗德，亲手活捉常胜军副领队福尔恩德，这都是张冠李戴了。谭绍光所参加和指挥的，也只是太平军进攻上海最后的一次大战役，即李鸿章吹嘘的四江口之战，但那已是强弩之末了。
这次李秀成组织的进攻上海，分军五路，声势浩大。李秀成是熟读三国故事的，行军作战包括军事思维很多就以《三国演义》为蓝本，因此有人说，他是抄袭《三国演义》所说刘备死后，曹丕听从司马懿之计，五路出兵进攻蜀汉，使他首尾不能相顾，处处挨打的方案。此也一说。但说五路，主力也就是一路，即由李容发率领的太平军。当时李秀成因苏州发生徐佩瑗叛乱事，途中就赶回去了，由他义子忠二殿下李容发主持向浦东进军。
这年冬天，气候特冷，冰冻三尺，积雪也深达尺许，太平军将士踏雪行军，占领了黄浦江东岸所有县镇和乡村，本地民众踊跃参军，仅高桥附近据称就有五千，武器不足，就在竹杆上按上铁矛；缺乏标志，就取妇女所着的红裤红衫缠扎为头巾。
其他几支太平军也配合行动，来自苏州的一支部队打到了黄浦江西岸，两军隔江相望，从外滩的英国领事馆楼台上，就可以清楚地看到对岸的太平天国飘扬的黄旗。
英法上海驻军又一次与华尔洋枪队联手，向太平军反扑。华尔为取得与英方合作，不再搜罗英国逃兵、烂水手，而采取了以外国人当军官、雇佣中国人当兵。这时。洋枪队已大有扩充，它已拥有编制为六个团、三个炮队共五千人的兵力。
它们选择的第一个目标是浦东高桥。
这天，英国水师提督何伯和华尔打扮成两个狩猎户。偷偷地潜入高桥附近探察，等到太平军将士发现，要捉拿这两个行迹可疑的外国人时，他们已驾着小船逃脱了。
高桥之战开始了。
太平军将士还未见到敌人面目时，就遭到远处射来的炮弹袭击，损失巨大。高桥沦陷了。接着，萧塘等地也在强烈的炮火中沦陷。
华尔洋枪队旗开得逞，清王朝喜出望外，把它纳入正规军队编制，给了一个“常胜军”的美称，华尔也授予三品副将衔。那个出面联络华尔、供给洋枪队粮饷的宁波四明公所董事杨坊也是得意非凡，还将自己养女张梅乔装打扮，送上门去，嫁给华尔做老婆，演出一场中外联姻的好戏。
但是上海四郊仍都活跃着太平军。
逃亡在上海的士绅商议，向安庆的曾国藩乞师。
1862年5月，李鸿章的淮军六千五百人分三批陆续到达上海。
李鸿章是曾国藩门生，早在太平天国前期，他就带领家乡合肥团练在淮北对太平军作战，但每战必败，有年秋天，他驻扎河边，竟误识上游飘流的荷花灯是太平军偷袭，慌忙出逃，闹成一场笑话。后来在曾国藩大营里管理文案，参予军机，深得器重，被推荐任为福建延津邵道。曾国藩命他回乡募兵。李鸿章从庐州老家招募了刘铭传、潘鼎新、张树声、吴长庆等的地方团练，按湘军编制组建各营，曾国藩又拨程学启、郭松林、韩正国等营交与管带，这就是淮军。
李鸿章率淮军到达上海，清廷任命他署江苏巡抚。
淮军和英法殖民军、“常胜军”组成联军，向太平军发起进攻；太平军奋起反击，双方在虹桥、徐家汇和龙华等地大战。
几天后，淮军等攻打南桥（上海奉贤），太平军奋力抵抗，在击毙法国提督卜罗德后撤退。
浦东战场太平军节节败退。
在天京的李秀成得悉上海前线失利，回到苏州，军到太仓，正逢到卸任的江苏巡抚薛焕军在攻城，李秀成利用敌军急于取胜的心理，诱入重围，全歼五千余众。
太平军胜利反击，将敌军分别包围在松江和青浦。
十几天后，陈炳文部太平军再次攻占了青浦。
华尔前来援救，眼看围城孔立，第二天就丢下守军逃跑了，副领队福尔思德被俘，仅被赶下水淹死的就有几百人。太平军优待俘虏，三个月后，就以军火为交换条件，将他释放回去。
李秀成大军凯歌行进，兵分十二路进抵上海法华、徐家汇、虹桥等处，并在七宝击毙通判韩正国，前锋直逼租界和上海县城，胜利在望。
可是天王却以天京围急，一日三诏催促李秀成回救，李秀成只得撤松江、上海之围，不战而退。
针对骆秉章解嘲，石达开气宇轩昂地回答：“是俗所谓成则为王，败则为寇，今生汝杀我，安知来生我不杀汝耶？”
石达开离开广西后，转辗云南、贵州，他的目的是进入四川成都，但两次入蜀，都受到清军阻拦没有成功。
四川省长江及其支流纵串横贯，要在四川作战如履平地，攻城劫舍往来自如，非要建立水师。可是石达开和他的将士们，从来习惯于山地和平原的流通作战，他们进止无常，当然也不懂得舟楫的功能。
1862年9月，石达开在川南綦江东溪会集诸路人马，商定了一个分道进军，奇袭成都的战略。他决定分军三路：由赖裕新部为前军，西南走云南，经沾益、平彝（富源）、宣威，由米粮坝（巧家）渡金沙江进入四川；
由李福猷为后军，经贵州威宁、水城、遵义、桐梓等地，直趋四川酉阳，造成进攻川东声势。
石达开自领中军，仍自叙府以南地区进兵，分五路人川，屡败清军，但在金沙江南的横江镇打了一个大败仗，伤亡惨重，退入云南境。这时，他得到了赖裕新部已由米粮坝顺利渡过金沙江北进的喜讯，心情十分欢畅，立即率领主力四万余人，决定循着赖部行进路线，亦步亦趋，兼程北进。