1637年，陕西、宁夏、甘肃、河南、安徽、四川等处燃起了起义的烽火，革命高潮一浪高过一浪。农民造反的烈火长时间不能扑灭，而且火势越来越旺，清兵还不时越关内犯，这使得崇祯皇帝十分恼火。原来的兵部尚书张风翼表现一般，对兵事无所建树，成绩平平，1636年秋天清兵内犯时，张风翼兵败后服毒身亡。崇祯皇帝一心想挑选一个懂兵事、有魄力的兵部尚书，半年中一直没有发现这方面的人才，所以这个要职竟空缺了半年。崇祯皇帝掂量再三，决定重用杨嗣昌任兵部尚书。
杨嗣昌的家庭是一个官宦之家，他自幼酷爱读书，颇通文墨，天生一副好口才，在崇祯皇帝召对时他对答如流，表现出一副胸有成竹的样子。崇祯帝更加认为他十分有能力，悔恨自己没能早些起用他。在怎样对付李自成等农民军的策略上，杨嗣昌也确确实实提出了一套似乎颇有新意的作战方案，也就是“四正六隅十面网”的策略：陕西、河南、湖广、江北为“四正”，设四个巡抚，对其进行分别围剿；延绥、山西、山东、江南、江西、四川为“六隅”，设六个巡抚，分别防范协助围剿；“四正”和“六隅”合在一起称为“十面之网”。另设“总督”“总理”两个重臣，跟随农民军的去向，专门征讨他们。原任总督洪承畴、王家桢分驻陕西、河南，而王家桢是个庸才，不足以胜任。杨嗣昌荐举福建巡抚熊文灿来替代他，并进一步提高和扩大熊文灿的实权，命他总管南京、河南、山西、陕西、四川、湖广军务，驻郧阳。
杨嗣昌制订了对付农民起义军的策略，选拔了精锐将领，但这些远远不够，还必须增加兵力，提高饷银。于是，杨嗣昌又商议增加士兵十二万，增加饷银二百八十万。到处调集兵员，利用各种名目来搜刮老百姓。崇祯皇帝为尽早除掉农民军这个心腹大患，马上答应了杨嗣昌的请求。
1637年，杨嗣昌经过一番紧张的部署，感到大体已经就绪，于是上书请求崇祯皇帝下令，命各路将领对农民军大举围剿。可以说这是一次动员了全国力量的大围剿，气势凶猛，组织严密。使农民军很快陷入十分困难的境地，在这种形势下，又有不少农民军首领纷纷受抚，有的人甚至还回过头来成了镇压农民军的悍将。
1637年秋天，以张献忠为首的数部农民军活动在河南南阳一带。左良玉率官军尾随而至，经过激战，张献忠大败，他也受了伤。张献忠不得不率领残部退到湖广的麻城、蕲州一带。“闯塌天”刘国能在这一带活动，两部于是合兵一处，共同抗击官军。
1637年冬，洪承畴率领左光先、曹变蛟、贺人龙等一万明军，由陕西南下四川，气势汹汹地朝义军扑来。
李自成在陕西被洪承畴、孙传庭追剿，在四川境内艰苦转战了大约三个月，败走四川，于1638年初又从四川突围返回陕西。为了缩小目标，不让官军发现，李自成等西部农民军分成三部，分别与官军作战。几个月后，李自成和六队的祁总管合兵一处，大约有三千余人，然后移师四川。洪承畴一面命马科、贺人龙等将领跟踪追击，一面命曹变蛟在西乡一带搜索，并在一些交通要道部署大量官军，以防止李自成向西或向北流窜。曹变蛟还派以前投降的农民起义军士兵打入农民军内部，进行分化瓦解和谋杀活动。例如，争管王部下的一个小头目飞天龙就是被官军策反，后来竟然把争管王杀死，作为向官军投诚的见面礼。
八月中旬，李自成率部走出川北山区，返回陕西，稍事休整，便向东转移，准备取道石泉、兴安等地，移师湖广、河南。在准备渡汉水时，左光先率官军追到，李自成战败，于是放弃了继续东进的计划，转入附近的山区活动。此时，李自成的部下人员锐减，所剩已不足两千人。官军围追堵截，李自成得不到片刻歇息，部下得不到休整和补充。尤其令李自成烦心的是，农民军首领不断地向官军投降，人心浮动。和他一起转战的六队首领祁总管，竟然也不念旧时情谊，偷偷地率领他的六百余人投降了官军。这使得李自成更加势孤力单。李自成还看到，有的农民军首领就是被身边的部下杀掉的，成了这些人投降官军的见面礼。这一切都使李自成不得不格外小心，以防被人暗算。这时从全国的情况而言，主要的农民军首领大都已受抚，李自成身边的一些首领也是战死的战死，投降的投降，所剩无几，一直坚持与官军抗衡的，主要的也就剩李自成这一支了。其余的即使没有受抚，这时也变得悄无声息。李自成这时已无力与官军正面交锋，更谈不上主动进攻了，只能与官军周旋，躲避他们的重兵围剿。不管形势变得多么险恶，李自成却始终没有受抚。仅从这一点上来看，李自成就比其他首领显得有骨气、有胆识。
李自成在陕西东南部的山区中活动了大约两个月，境况很艰难。为了摆脱这种被动局面，求得新的发展，李自成准备再次进入河南。但是，不知是洪承畴得到了情报，还是他的判断准确，对李自成的这种动向预先做好了部署。1638年，洪承畴对孙传庭说：“李自成穷途末路，一定要去潼关。你如果能在那里设下埋伏，严阵以待，定能一举捣获李自成。”于是，孙传庭在潼关南原，设下层层埋伏。由此可见，官军已预先做好了充分的难备，设下三道埋伏，只等李自成前来送死。为了尽快达到这一目的，洪承畴命令曹变蛟率精锐官军深入山区，有意识、有目的地将李自成驱赶往潼关方向。李自成不能应付，节节败退，不得不率师向潼关方向奔去，并想从这里移师河南，等待时机，以便东山再起。
这样一来，李自成就进入了官军的埋伏圈。官军平时的士气可能还不那么高，他们欺软怕硬，但此时双方的力量形成鲜明对比，他们志在必得，因此士气高涨。李自成农民军在包围中横冲直闯，没有可逃的出路。经过几昼夜的血战，大多数义军战士壮烈牺牲。激战中，李自成同妻子女儿失散，只带了七个人逃走。这就是历史上有名的潼关南原大战。这次战役中，李自成的队伍几乎全军覆没。
自李自成起事至今，潼关南原大战是他最惨重的一次失败。在此后半年多的时间里，他和少数几个亲信在陕南和川、鄂交界的山区中藏来藏去，不敢正面对敌，因此，没有与官军发生过大的战斗。直到次年五月张献忠复叛以后，李自成才又活跃起来。