尽管图拉吉岛的日军遭到美军舰载机的空袭，“MO”特混舰队司令官井上成美仍在5月4日11时下令：各部队按原计划于当日14时以后转向对第2个目标——莫尔兹比的进攻。由于莫尔兹比是“MO”舰队作战的首要目标，因此，除了图拉吉岛之战中被损坏的舰船以及部分准备转用于瑙鲁岛、大洋岛方面作战的舰船外，参加“MO”行动的主力将全部投人莫尔兹比作战。日军兵分两路：一路是莫尔兹比作战部队，由负责直接攻击的第6水雷战队（巡洋舰2艘、驱逐舰5艘、扫雷艇1艘、运输舰12艘）和负责海上支援与掩护的第6战队和第18战队（轻型航母1艘、巡洋舰6艘、驱逐舰1艘、炮舰3艘、扫雷艇2艘）组成；另一路是对珊瑚海的美国航空母舰特遣舰队进行警戒的机动突击部队——第5战队和第5航空母舰战队（重型航母2艘、巡洋舰2艘、驱逐舰6艘、补给舰1艘）。参战舰船总计46艘。日军部队气势汹汹的向莫尔兹比前进。
5月4日，日军攻击舰队和掩护舰队奉命分别从腊包尔、图拉吉岛向新几内亚岛东南角的路易西亚德群岛附近集结，预定7日黄昏进入珊瑚海。
5月6日黄昏，美军警戒飞机发现正在路易西亚德群岛附近集结的日军舰队。美军航空母舰特混编队接到报告后，立即采取行动，于7日2时进入南纬14度3分、东经156度25分的位置，与西北方向的日军舰队相距只有310海里。之后，连夜马不停蹄地向西北方向移动，准备展开攻击。
与此同时，日军机动舰队没有如愿地搜寻到美军舰，于7日1时15分南下，7日晨6时抵达南纬13度20分、东经158度的地点。5月7日清晨，位于路易西亚德群岛附近的日军莫尔兹比突击舰队与东南方相距约400海里的机动舰队各自派出侦察机继续搜寻美军舰队，7时53分和8时20分，日军机动舰队收到两份敌情报告：在南面和西面均发现包括1艘航母在内的美军舰队，机动舰队指挥官原忠一少将据此判断，美军有2支航母舰队。他决定先对南面的舰队实施攻击，再转向西面。日军舰载机在搜索南面时，误将美军的1艘油船和1艘驱逐舰当作航母编队，结果炸沉驱逐舰，炸伤油船。与此伺时，日军支援舰队运载莫尔兹比登陆队前往约马德水道。
实际上，美军袭击图拉吉岛的“约京城”号航空母舰编队返航后，弗莱彻将军即于5月6日将两个编队编在一起。7日拂晓，该特混编队在新几内亚岛东端路易西亚德群岛以南海域航行向西北航行。将近7时，弗莱彻将军命令克雷斯海军少将指挥的2艘巡洋舰和3艘驱逐舰向西北方向搜索前进，截击日军经过约马德水道进攻莫尔兹比港的登陆部队，航空母舰编队转而向北航进，并派出侦察机搜寻日舰。8时15分，侦察机报告，在南纬10度零3分、东经152度27分发现“2艘航空母舰和4艘重型巡洋舰”。接到报告后的弗莱彻兴奋不已，下令火速接近日军的机动突击舰队。9时26分，“列克星敦”号抵至目标所在地的东南面约160海里处，其飞机起飞半小时后，“约克城”号上的飞机电开始起飞。至10时30分，两舰起飞飞机共93架，空中机声隆隆，如山崩地裂。另47架留作预备队和担负空中警戒。
美军突击机群出动不久，侦察机便返回。弗莱彻才知道，由于密码译错，日军支援舰队被误认力是日军航母机动突击舰队。不久弗莱彻又接到侦察报告，在突击机群前去攻击的目标东南35海里处，发现1艘日军航空母舰及数艘其他舰只。美军突击机群即对航向稍加修改，便向新日标飞去。
11时许，美机开始轰炸日舰，93架飞机对日军航空母舰“祥风”号展开轮番轰炸。顿时浓烟四起，摇摇欲坠。首次突击就有13颗炸弹和7颗鱼雷命中目标。11时31分，日军下达弃船命令。5分钟后，“祥风”号航空母舰沉人海底，舰上的21架飞机损失了18架。航母附近的1艘日军重型巡洋舰也被击沉。13时38分，美军飞机全部安全着舰。
下午，飞行条件突然恶化，能见度降低，不便实施突击。此外，日军显然已确定美国航空母舰的位置。为免遭日舰袭击，弗莱彻决定，由岸基飞机确定日军机动突击舰队的位置，航空母舰编队则趁夜暗向西驶去。
“祥凤”号航母沉没后，“MO”特混舰队司令官井上成美下令：运输船队向北方退避；机动舰队迅速迎敌发动攻击；第6战队和第6水雷战队于当夜对敌舰队实施夜战。日军航空母舰机动舰队接到命令后，于15时15分以后向西疾驶。2小时后，“翔鹤”号和“瑞鹤”号航空母舰不顾日落后（18时左右）飞机难以飞回的危险，放飞27架俯冲轰炸机和鱼雷机，向西搜索、攻击美国航空母舰，企图在美军舰再次袭击日军登陆部队之前将其击沉。
然而，由于天气不良，日机飞临美军舰队附近却未发现目标。美国舰队则借助雷达发现了日机，立即起飞战斗机进行截击，交战15分钟，顺利击退日机。此次出击的日机中，10架被击落，另11架着舰时堕人大海淹没在汹涌的波涛之中，27架飞机只有6架安全返航。
5月7日20时40分，鉴于美军舰队的威胁，日军舰队总司令井上成美再次发布命令：取消第6战队和第6水雷战队的夜战任务；对莫尔兹比的进攻推迟2天；机动舰队准备8日天亮后与美军舰队展开海上决战。
至此，双方指挥官部已知道对方的大概位置，并考虑过以水面舰艇实施夜间攻击，但经过再三权衡后，都放弃了这个冒险的想法。因为交战近在咫尺，双方都怕损失各自的重型巡洋舰，削弱自己的警戒兵力。因此，决定珊瑚海海战结果的航空母舰之间的决战遂于第二天进行。
四、航空母舰大决战
5月8日的决战是在旗鼓相当的条件下进行的。这才是公平的较量。双方各有2艘航空母舰，美军有121架飞机，日军有122架。美军在轰炸机方面占优势，日军则在战斗机和鱼雷机方面占优势。此外，日军还处于有利的地理位置：美军航母编队经过彻夜南行，8日已进入天朗气清的平静海域，而此时日军舰队仍在风雨交加、云雾笼罩的海域活动。
凌晨，双方各派出侦察机进行搜索。8时刚过，双方侦察机几乎同时发现对方。9时10分，日军2艘航母起飞69架飞机南下进行攻击。9时至9时25分，美航空母舰也先后出动俯冲轰炸机、战斗机、鱼雷机82架（“约克城”号起飞39架，“列克星敦”号起飞42架），双方舰队相距约175海里。战斗即将开始。
10时30分，美军俯冲轰炸机群发现日本航空母舰编队正向东南方向行驶。该编队以疏开队形航进，2艘航空母舰之间相距8海里，各由2艘重型巡洋舰和驱逐舰护航。就在美军轰炸机凭借积云的掩护等待鱼雷机到来的时候，“瑞鹤”号航空母舰已消失在暴风雨之中不知去向，于是，“翔鹤”号成为美机的唯一攻击目标。
11时后，美军轰炸机和鱼雷机对“翔鹤”号发起攻击。但未抓住有利时机，由于缺乏协调作战的经验，美机未能充分发挥数量上的优势，盲目的轰炸，鱼雷偏离目标很远，只有2颗炸弹击中目标，“翔鹤”号的飞行甲板上燃起大火浓烟和火焰形成一股强流，直冲云霄。10多分钟以后，“列克星敦”号的飞机赶到，但由于积云较厚，22架轰炸机未能发现目标，只有11架鱼雷机和4架轰炸机发现了日舰。美军鱼雷机进攻迟缓，再次失败，只有1架俯冲轰炸机对“翔鹤”号又投中1颗炸弹。“翔鹤”号飞行甲板遭到严重破坏，已不能接收飞机，失去了作战能力，遂奉命返回特鲁克。此次行动，美军也损失了43架飞机。
其间，日机也对美军舰队展开攻击，69架飞机分成3个机群，其中2个是鱼雷机群，1个是轰炸机群。日机离美军舰还有70海里时，就被美军雷达发现，但是在日机发起进攻之前，美军却只有3架战斗机升空拦截，没有成效。此外，美军的2艘航空母舰虽同在一个环形警戒序列之中，但规避运动逐渐加大两舰之间的距离，警戒舰也随之一分为二，警戒能力随之削弱。
日机迅速抵近“列克星敦”号航空母舰，朝其左舷和右舷投掷鱼雷，实施两面夹击。其中2颗鱼雷击中该舰左舷，3个锅炉舱进水。“列克星敦”号试图规避，但由于吨位大，机动能力差，躲闪不及，又遭到2颗炸弹的攻击。但该舰主机未受损伤，航速可达24节，仍可使用。到中午，“列克星敦”号的一台发电机冒出的火花，点燃了被鱼雷打坏的舰底油箱渗出的油料，引起爆炸。晚22时，弗莱彻将军命令驱逐舰将受重创的“列克星敦”号航空母舰击沉。
在“列克星敦”号之后跟进的“约克城”号航空母舰同样日本“翔鹤”号航空母舰被美军飞机击中起火，失去作战能力。受到日机的注意。但该舰较小，转舵灵活，成功地避开了日机发射的鱼雷，仅中炸弹1颗，战斗力并没有受到多大削弱。
美军开始回收返航飞机时，2艘航空母舰虽然受创，但均能使用。而日本航空母舰“翔鹤”号已丧失战斗力，“瑞鹤”号容纳不下两舰的飞机，只好将许多飞机抛入大海真是天下一奇观。日军此时能用于作战的飞机仅剩9架，而美军尚有37架攻击机和12架战斗机可以作战。但是，由于“列克星敦”号航空母舰发生爆炸，美军未再发动攻击，奉命退出战斗，乘夜南下。
“MO”舰队司令井上成美下午接到战况报告：美军2艘航空母舰遭到致命打击，“列克星敦”号确已沉没，“约克城”号很可能沉没；日方飞机几乎无一辜负，都身中数弹，暂停第二次航空攻击。井上成美据此判断，日军并未掌握制海权和制空权，遂同意舰队停止作战行动，并下令无限期推迟对莫尔兹比的进攻，同时命令各有关部队做好相关部署，随时攻占瑙鲁和大洋两岛。日本本土的联合舰队和大本营海军部，均不同意井上停止作战以及推退攻占莫尔兹比的计划。结果由山本五十六向第4舰队发出“应继续追击，歼灭残敌”的电令。遵照联合舰队的命令，“MO”舰队再度南下追击美军舰队，但是美军舰早已不见踪迹，无处可寻。9日下午，联合舰队见已失去最佳战机，只得下令将莫尔兹比作战延期至7月份第二阶段第三期再行实施。
珊瑚海海战是历史上首次在航空母舰之间进行高峰的一场战斗，双方以舰载飞机作为主要的突击力量在舰队视距之外作战。从5月7日、8日两天的海战结果看，日军总计损失舰载机77架、1.2万吨轻型航空母舰1艘、驱逐舰1艘和若干小型舰船，重伤重型航空母舰1艘，死亡1074人。美军损失66架飞机、1艘油船、1艘驱逐舰，4.2万吨的重型航空母舰“列克星敦”号被击沉，“约克城”号航空母舰被击伤，死亡543人。双方都有不同程度的损失。