在绿林义军重创王莽新政的第二阶段中特别值得一提的是昆阳之战。《辞海》对“昆阳之战”是这样描述的：“我国战争史上以少胜多的著名案例。公元23年，绿林义军进攻并围困宛城，最终攻克了昆阳等县。王莽见状派王寻、王邑率军四十二万反扑，包围昆阳，采用楼车和地道攻城。王凤等率起义军八九千人奋战坚守，派刘秀等突围救援。各路起义军进援昆阳时，刘秀乘莽军轻敌懈怠之机，率领精锐部队三千人集中突破敌军中坚力量，而后杀死王寻。各军奋勇作战，城内守军也乘胜追击，在义军内外夹攻的形势下，大破敌军，歼灭了王莽的主力。”可以说正是昆阳之战敲响了新莽政权的丧钟。当时的新莽政权面临着北方的赤眉与南方的绿林两大反对集团的挑战。刚开始，王莽将赤眉军作为主要的镇压对象，相继派出多支精锐的主力部队对其围剿。而对于南方的绿林军，似乎就不那么重视了，就像严尤这样的著名将军，所率领的也不过是仓促拼凑起来的地方部队和临时招募的士兵，每次行军打仗还必须上报，不然就犯了“弄兵”之罪。然而当刘玄称帝的消息传来之时，这位篡权的皇帝才终于幡然醒悟，认识到了绿林军的威胁之大，马上就将战略重心进行了调整并转移，而后又调集各县兵力集于洛阳，随时准备与绿林军进行战略决战。王莽对此战相当重视，以他手下最得力的大将大司空王邑、大司徒王寻为主帅，共集结了四十二万人。王莽还找来一位身高过丈，腰大十围的山东“大力士”做“垒尉”，负责看守营房壁垒。另外，他还把上林苑里的猛兽，如虎豹犀象等都放出来随军作战，以助军威。但是王莽忽略了猛兽们以肉为生，而行军打仗途中的士兵都处于极度紧张的状态中又怎会有工夫为它们寻觅鲜肉呢！而当时又适逢春夏之交，是动物们的发情期，脾气不太好的猛兽还喜欢在半夜嚎上几声，闹得大家觉都睡不安稳，严重影响了部队的休息，偶尔还会发生伤人事件。当然王莽这个饱读诗书的皇帝可并非是凭空想象出这样的怪招，《史记·五帝本纪》确实有关于黄帝“教熊罴貔貅虎以与炎帝战于阪泉之野”的说法。碰上王莽这样一个有复古情结的君主，大家也就见怪不怪了。不仅如此，王莽还征召当时研习兵法的六十三家流派共数百人作为基层部队参谋。这一举措，确实使新莽军的军事理论水平大大提高。但这六十三家不同的流派很难统一作战思路，一路上吵个不停，常常为最后采取哪家的决策而争论不休。也正是这一年的五月间，王寻、王邑大军与颍川的严尤、陈茂会合后，立即向昆阳挺进，数日之内，就有十余万大军抵达昆阳城下。瞬时之间肃杀的气氛笼罩了整个昆阳城。
昆阳（今河南省叶县），正是成语“叶公好龙”中叶公的家乡。在这一带活动的汉军，是新市兵王凤、下江兵王常及舂陵兵刘秀等部队，而汉军主力尚顿兵于久攻不克的宛城之下，无暇顾及昆阳。此役的序战，由未来的汉光武帝刘秀率先打响。刘秀率数千人马在今河南省禹县西北的阳关一带与新莽军发生了遭遇战，见对方兵力强大，随即撤入昆阳城拒守。其他各路汉军得知此消息后，也纷纷退入昆阳城中，小小的昆阳城里，顷刻间聚集了汉军近万人马。随着新莽数十万大军临昆阳城下，逃入城中的诸将多惊慌失措，有些人便借口担心妻室儿女的安全，想散伙逃回自己的地盘继续当山大王。这时候倒是向来被大家认为只配骑牛的胆小鬼刘秀头脑还算清醒，并且头头是道地给大家分析：“我们现在虽然粮食和兵力都匮乏，敌军势力又很强大，但为今之计也只有放手一搏，集中主力和对方决战，这样或许多少还有点翻身的机会。否则我军主力现今还在宛城下，一旦我们撤退，主力部队必将遭到敌军的两面夹击，不出一天，就会被消灭殆尽。到了那时候，在座的各位还能逃到哪里去？”像刘秀这样的老实人居然讲出这么火气十足的话，实在让大家感到吃惊，有些人就反唇相讥道：“就凭你这个胆小鬼，也配教训我们？”刘秀无奈苦笑，转过头来起身就要走。就在这个时候，侦察的骑兵来报：新莽军已抵达城北，全军蜿蜒数百里，连队尾都看不见。刚刚还在耀武扬威的众人这时都傻了眼，最后决定还是把刘秀请回来，听从他的意见。这样无形之中，刘秀便成了昆阳城守核心总指挥，在他的策划下，汉军决计死守昆阳等待援军的到来。
刘秀令王凤、王常留守昆阳，自己则率十三骑突围寻求援助，当时新莽军已有十余万大军兵临昆阳城下，刘秀率领的这支小部队突围成功后急速赶往郾、定陵等城，准备调发所有部队前往救援昆阳。有些舍不得财物的将领，还想留些部队守卫，刘秀见状十分气愤，把这帮守财奴狠狠敲打一番，同时又动之以情，晓之以理：“打败了敌人，功名利禄应有尽有；打了败仗，连性命都保不住了，守着宝贝又有何用呢？”就这样，刘秀总算拉着一支队伍赶回救援仍在留守昆阳的众人。
这个时候，昆阳城下两军正在激烈作战。严尤本来是极其反对强攻昆阳的，他认为昆阳城小却坚固，难以迅速攻克。汉军主力和称帝的刘玄都在围攻宛城，如果这时能歼灭这支主力，那么昆阳城必将不攻而克。严尤和汉军交过手，对于汉军的战斗力十分了解，提出的建议也是合情合理的。但是新莽军主帅王邑却不以为然，认为自己手里有四十多万大军，踏平一个小小的昆阳城，绝非难事，而且一定要尽出风头才肯走。于是，新莽军把昆阳城包围了十层，设营百余座，旌旗蔽野，金鼓之声在几十里以外都听得真切。新莽军挖地道，还使用冲车、棚车等攻城工具，昆阳城中箭如雨下。城里盾牌顿时成了紧缺的货物，连门板都被派上大用场。王凤等人实在扛不住了，就想要投降。但新莽主将王邑、王寻就是不肯接受，一定要屠城。这样王凤之众没了指望，只能拼命防守，破釜沉舟，背水一战。严尤见城池久攻不下，建议放开一个口子，让守军突围，一方面便于在野战中将其全部歼灭；另一方面也让其传播失败的消息，打击宛城汉军的士气。王邑仍然不肯采纳其建议，于是四十多万新莽军就这样困在昆阳城下，却又无所事事。双方僵持到五月底，此时宛城已被攻克，形势逐渐有利于汉军。六月初一，刘秀、李轶率领征调来的援军抵达昆阳城下。
向来以怯懦出名的刘秀亲自率领步骑兵千余人为前锋，向新莽数十万大军挑战，抵达其阵前四五里处列阵。新莽军派遣数千人迎击，刘秀亲自冲锋陷阵，击退敌军，斩首数十万。而后刘秀再度带领汉军诸将继续前进，屡战屡胜，奋勇杀敌上千人，直逼昆阳城下。为了迷惑敌人，同时鼓舞城中被围困数日的军队的士气，刘秀让部队对外宣称汉军已经攻下宛城，而外调的援军也即将抵达昆阳城下。其实刘秀当时并没有得知这个消息，虽然汉军确实已于三天前攻克宛城，但是胜利的消息还没传到他这里。守城的王凤、王常，攻城的王邑、王寻同时得到了这个“假消息”，效果可想而知是截然不同的：城中部队军威大振，士气鼓舞，大家都争先恐后想要出城夹击新莽军；而攻城的数十万部队则士气沮丧，毫无斗志，只想速战速决。这时候刘秀又率敢死队三千余人，渡过城西的昆水，直接打击新莽军“中坚”力量，也就是王邑、王寻的部队。
而此时的新莽军对于刘秀外调援军的到来，却没有引起足够的重视。就连一向头脑比较清醒的严尤，都很轻视刘秀。刘秀曾经因为打官司和严尤有过一面之交，严尤对这个年轻人深有印象。在这次战役中，昆阳城里有个刘秀曾经的部下投降新莽军，对严尤称刘秀不取一分财物，却在与部下将领商量对策时，严尤只是笑道：“是美须眉者邪？何为乃如是！”意思就是那个须眉长得很漂亮的小伙子，他至于这样吗？这样一来王邑、王寻就更加轻敌了，只派出了仅万余人去阵地巡查，而命令其他各营对其部队严加管教，未得命令不得擅自迎战。新莽军人数虽多，但大都是些乌合之众，缺乏实际的战斗经验，而且军队士气低落，与刘秀所带领久经沙场的三千敢死军刚一接触，就立刻溃不成军，四散而逃，主帅之一的王寻于乱军之中战死。余下的数十万新莽军，本身就十分匮乏求胜的意志，失去指挥之后更是乱得一塌糊涂。屡战屡胜的汉军则军威大振，士气高涨，冲锋陷阵，神勇杀敌，四面突破新莽军阵地，昆阳城中的留守军队也趁势鼓噪而出，与外援一起内外夹击新莽军。当时恰逢狂风大作，暴雨倾盆，只见屋瓦皆飞，河流暴涨，新莽军中的猛兽都乱了阵脚，更谈不上在沙场上助阵了。溃散的士兵，纷纷向北逃走，却又被追击的汉军赶到了暴涨的山川里，万余人溺死河中，连“大力士”也在劫难逃。王邑、严尤、陈茂等新莽军众将领，仅率少数从长安带来的精锐骑兵踏着死尸从河边逃出。战后，汉军花了一个多月的时间都没有完全搬走新莽军遗弃的大量军用物资，不得已将剩余的都焚毁了。
对于新莽朝终于彻底失去信心的严尤、陈茂，随即投奔了起兵于汝南的原汉朝宗室刘望。王邑则率领残兵数千余人，一口气逃到洛阳城。昆阳之战，终以新莽王朝的惨败告终。