万历二十一年（1593）李贽认识了在当时文学上反对复古主义的公安三袁兄弟袁宗道、袁宏道、袁中道。次年，袁宏道（字中郎）又来麻城访李贽，二人并同至武昌。袁宗道对李贽极为推崇：“翁明年正七十，学道诸友，共举一帛为贺。盖翁年岁愈久，造诣转玄，此可贺者一。多在世一日，多为世作一日津梁，此可贺〔者〕二。”（白苏斋类集卷一六——李宏甫）
万历二十五年（1597），李贽应巡抚梅国桢之请往山西大同，著《孙子参同》，修订《藏书》。梅国桢是麻城人，也是与李贽甚相契合的友人之一。
万历二十六年（1598）李贽七十二岁，春天仍在北京，次年春天与同在北京的焦竑共往南京，并将自己的零星著作汇成《老人行》，并再度研究《易》，撰写《易因》，最后编订其巨著《藏书》。《藏书》共68卷，系纪传体史论，论述战国至元亡时历史人物约800人，对历史人物作出了不与传统见解苟合的评价，旨在反对儒学。如他赞扬秦始皇是“千古一帝”，武则天是“政由己出，明察善断”的“圣后”。
万历二十八年（1600），在山东济宁编成《阳明先生道学抄》、《阳明先生年谱》。万历二十五年（1597）至二十八年（1600），到山西、通州、济宁、南京游历。在济宁、南京曾两次与利玛窦见面，讨论教义。二十八年回到麻城。同年冬天，湖广佥事冯应京以“维护风化”为名，指使歹徒烧毁龙湖芝佛院，又毁坏他预为藏骨的墓塔。李贽被迫避寓麻城东北商城县黄檗山中。二十九年，罢官御史马经纶闻讯将李贽接到通州，住莲花寺。
万历三十年（1602）二月，遗言身后白布盖尸，土坑埋葬，似从回教葬仪。同年礼部给事中张问达秉承首辅沈一贯的旨意上奏神宗，攻讦李贽。最终以“敢倡乱道，惑世诬民”的罪名在通州逮捕李贽，并焚毁他的著作。李贽入狱后，“明日，大金吾置讯。侍者掖而入，卧于阶上。金吾曰：‘若何以妄著书？’公曰：‘罪人著书甚多，具在，于圣教有益无损！’大金吾笑其倔强，狱意无所置词，大略止回籍耳。”听说朝廷要押解他回福建原籍，他感慨地说：“我年七十有六，死以归为？”又说：“衰病老朽，死得甚奇，真得死所矣。如何不死？”三月十五日，呼侍者剃发，夺其剃刀割喉，气不绝者两日，三月十六日（公历5月7日）子时气绝，享年76岁。东厂锦衣卫写给皇帝的报告，称李贽“不食而死”。死后，由马经纶收葬于北京通州北门外马寺庄迎福寺侧。
李贽一生著述颇丰，主要有：《李氏藏书》《藏书》六十八卷。《李氏续藏书》《续藏书》二十七卷。《史纲评要》三十六卷。《李氏焚书》《焚书》六卷。《李氏续焚书》《续焚书》五卷。《初谭集》《初潭集》十二卷、三十卷。《卓吾老子三教妙述》（又称《言善篇》）四集。《李卓吾遗书》十二种二十三卷（包括《道古录》二卷、《心经提纲》一卷、《观音问》一卷、《老子解》一卷、《庄子解》二卷、《孔子参同》三卷、《墨子批选》二卷、《因果录》三卷、《净土诀》一卷、《暗然录最》四卷、《三教品》一卷、《永庆答问》一卷）。《李氏文集》十八卷。《李氏丛书》《易因》二卷。《李氏六书》六卷（包括《历朝藏书》一卷、《皇明藏书》一卷、《焚书书答》一卷、《焚书杂述》一卷、《丛书汇》一卷、《说书》一卷）。《阳明先生道学钞》八卷。《龙溪王先生文录钞》九卷。
《枕中十书》六卷（包括《精骑录》、《筼窗笔记》、《贤奕贤》、《文字禅》、《异史》、《博识》、《尊重口》、《养生醍醐》、《理谈》、《吟坛千秋诀》）。《批评忠义水浒传》100卷、100回（另《批判忠义水浒传全传》121回）。《批点西厢真本》二卷、《批评红拂记》二册、《批评幽闺记》二卷、《批评洗纱记》二卷，《评选三异人集》二十四卷（包括《方正学文集》十一卷、《传状》一卷、《于节暗奏疏》四卷、《文集》一卷、《诗集》一卷、《文集》一卷、《自著年谱》一卷、《传状》一卷）。《读升庵集》二十卷、《世说新语补》二十卷、《四书评》《坡仙集》十六卷、《九正易因》二卷、《李氏说书》八卷、《姑妄编》七卷、《李温陵集》二十卷、《禅谈》一卷、《龙湖闲话》一卷、《文字禅》四卷、《左德机缘》三卷、《李氏因果录》三卷、《业报案》二卷。
他曾评点过的《水浒传》、《西厢记》、《浣纱记》等，仍是至今流行的版本。
著名文章：《童心说》、《答以女人学道为见短书》等。
“七十老翁何所求”——李贽之死万历三十年（1602）闰二月乙卯这一天，在大官僚沈一贯指使和都察院左都御史温纯伙同下，著名的东林党人、都察院礼科给事中张问达给万历皇帝上了一道专门弹劾李贽的奏疏。在奏疏中，张问达使用了大量耸人听闻的谣言和污蔑不实之词，必欲将李贽置于死地而后快。奏疏原文如下：
“李贽壮岁为官，晚年削发，近又刻《藏书》、《焚书》、《卓吾大德》等书，流行海内，惑乱人心。以吕不韦、李园为智谋，以李斯为才力，以冯道为吏隐，以卓文君为善择佳偶，以秦始皇为千古一帝，以孔子之是非为不足据。狂诞悖戾，不可不毁。
尤可恨者，寄居麻城，肆行不简，与无良辈游庵院挟妓女，白昼同浴，勾引士人妻女、入魔讲法，至有携衾枕而宿者，一境如狂。又作《观音问》一书，所谓观音者，皆士人妻女也。后生小子，喜其猖狂放肆，相率煽惑。至于明劫人财，强搂人妇，同于禽兽而不之恤。
近来缙绅大夫，亦有诵咒念佛，奉憎膜拜，手持数珠，以为律戒，室悬妙像，以为归依，不知遵孔子家法，而溺意于禅教沙门者，往往出矣。
近闻贽且移至通州，通州距都下四十里，倘一入都门，招致盘惑，又为麻城之续。望敕礼部，檄行通州地方官，将李贽解发原籍治罪。仍檄行两畿及各布政司将贽刊行诸书，并搜简其家未刻者，尽行烧毁，毋令贻祸后生，世道幸甚。”
这份具有煽动力的上疏，前面列举李贽言论都有事实根据。至于“尤可恨者”一句以下，则是张问达使用“罗织”方法，把一些单独看来不成其为罪状的过失贯穿一气，使人觉得头头是道。万历皇帝对于“挟妓”之类的行为未置可否，但对于李贽离经叛道的思想言论则是绝对不能容忍的。因此，他决定以“敢倡乱道”的罪名将李贽逮捕治罪：
“李贽敢倡乱道，惑世诬民，便令厂卫五城严拿治罪。其书籍已刻未刻，令所在官司，尽搜烧毁，不许存留。如有党徒，曲庇私藏，该科道及各有司，访奏治罪。”
皇帝的军队立即出动，奔赴北通州（今北京通县），从马经纶家中将卧病在床的李贽带走，关进监狱。
马经纶即上《与当道书》为李贽辩解，但无效。
对李贽的审讯是严格按照万历皇帝的意图进行的，只要他交待其“敢倡乱道”的思想言论问题。李贽对此作了简短的申辩：“罪人著书多有，具在，于圣教有益无损。”
从各种有关的文字记载来看，李贽在监狱里没有受到太多折磨，照样地读书写字。
奉旨审问李贽的大金吾笑这个老头子太倔强，不复再审，建议皇帝不必判处重刑，只需要递解回籍了事。根据成例，这种处罚实际上就是假释，犯人应当终身受到地方官的监视。但不知何故，万历皇帝对此迟迟不作批复。而李贽在此之前好几年就为自己选择了“荣死诏狱”的最后归宿。
李贽晚年不归故乡，长期寓居在外。其妻黄氏死时，嘱婿只作单圹，以示不归。入狱后，李贽听说朝廷要押解他回原籍福建，感慨地说：“我年七十有六，死耳，何以归为？”又说：“衰病老朽，死得甚奇，真得死所矣。如何不死？”
三月十五，李贽在狱中留偈：“志士不忘在沟壑，烈士不忘丧其元。我今不死更何待？愿早一命归黄泉。”呼侍者剃发，遂夺剃刀自割其喉，血流遍地，尚未断气，气不绝者两日。
侍者看到李贽鲜血淋漓，还和他作了一次简单的对话。问：“和尚痛否？”李贽已不能出声，以指沾血在侍者掌心写字作了回答：“不痛。”侍者又问：“和尚何自割？”李贽又用手指写了王维的一句诗以解释他的死因：“七十老翁何所求！”
三月十六日（公历5月7日）夜子时，李贽气绝，年76岁。
东厂锦衣卫写给皇帝的报告，则称李贽“不食而死”。
遗言倘一旦死，急择城外高阜，向南开作一坑，长一丈，阔五尺，深至六尺即止。既如是深，如是阔，如是长矣，然复就中复掘二尺五寸深土，长不过六尺有半，阔不过二尺五寸，以安予魄……未入坑时，且阁我魄于板上，用余在身衣服即止，不可换新衣等，使我体魄不安……即安了体魄，上加二三十根椽子横阁其上……使可望而知其为卓吾子之魄也。周围栽以树木，墓前立一石碑，题曰：“李卓吾先生之墓。”
魂归李贽逝后，马经纶不避嫌疑，为李贽治丧，遵照李贽生前遗嘱，将其遗体安葬在通州北门外马寺庄迎福寺侧（今西海子公园），汪本钶撰写碑记，焦竑题书墓碑“李卓吾先生墓”。碑阴《李卓吾碑记》和《吊李卓吾先生墓二首》则是好友詹轸光于万历四十年（1612）所撰，诗中有云：“燕赵古来多慷慨”、“侠骨不防燕市死”，表达对李贽的崇敬和深切悼念。
万历三十八年（1610），李贽的学生汪可受，以及梅掌科、苏侍御捐资为李树碑，汪并作墓碑记。1954年，中央卫生部在该处建医院，通州市人民政府迁墓于通州城北牛作坊（原名大悲林村），安葬尸骨，重建碑楼，墓作为重点文物加以保护。