给同治看病的御医李德立的曾孙李镇曾回忆他的曾祖刚到养心殿切脉，就看出同治得的是梅毒。为了慎重起见，李德立另约了外科御医张本仁会诊，一致肯定是杨梅疮。当时李德立考虑慈禧也略懂医学，如果对她说明病情，她若发怒，指责同治有辱九五皇位的尊严，必定会下令杀了皇帝，所以他们就装作糊涂。当时宫里流传同治得的是天花，他们就按照天花来治。为了不引起外人的怀疑，他们用的都是“益阴清解饮”、“益肾清毒饮”之类的滋阴化毒类药物。如果按照梅毒来治，用剂加重，慈禧必定会出面干预的。现在见到的治疗同治的档案，都是天花病的脉案和处方，原因也就在此。
也有人认为当时的御医误将梅毒当作天花治，结果用药不当。有一个叫唐鲁孙的人抗日战争时期在北京居住，结识了一位清朝的太医张午桥。此人是光绪朝的太医院院判，曾为同治治过病。张太医说，同治病时，许多太医都只说是天花，只有他所开的药方断定为梅毒。等到同治死后，慈禧太后才知道其他的太医都看不出真正的病因，只有张某的诊断是正确的，因此屡加升擢。
一些专家认为，清朝官方修的史书和一些官员的笔记日记中，无不称同治死于天花，其原因是他们为了皇帝的颜面，不得不对皇帝的死作出合理的交待。如果说当时把梅毒当作天花治，最后皇帝也送命了，这样的消息传到外界，岂不是天大的笑话？
第二种说法是得了疥疮。疥疮也就是俗称毒疮或疔。李慈铭《越缦堂日记》说：“同治十三年十二月酉刻，上崩。之前，皇上患痈病，头颈和背部各有一个，都生了脓溃烂了。死前十日，皇上已多次昏到，神志不清了。”这种讲法，采信的人很少。
第三种说法是得了天花而死。当时的官方典籍及其后的正史均持这种说法。而且人们在清代档案中发现了记载同治帝脉案的《万岁爷进药用药底簿》，它比较详细地记录了自同治十三年十月三十日下午同治帝得病，召御医李德立等入宫请脉，直至十二月初五日夜病死，前后37天的脉案，完全可以证明同治帝是因患天花而死的。这本脉案是敬事房太监根据当时的御医每天请脉记录和所开的方子。誉抄汇辑成册的。一些专家认为它是今天分析研究同治帝究竟死于何病的第一手宝贵资料。
同治帝得病是在公元1874年的10月30日下午。这天，太医院院判李德立和御医庄守知诊断的情况是：“系风瘟闭束，阴气不足，不能外透之症，以致发热头眩，胸满烦闷，身酸腿软，皮肤发出疹形未透，有时气堵作厥。”御医的判断十分明确，认为是感染了时行疫毒所致，所以让同治服用益阴清解饮，实行避风调理。第二天早上，药见效，疹形透出，已能看出其中夹杂着瘟症。这天同治帝的症状是“咽喉干痛，胸满作呕，头眩身热，气颤谵言”，御医于是用清解利咽汤调理。在御医们两天的精心医治下，痘颗很快开始表发。但由于瘟热病毒强烈，头部、颈部的痘料发得十分稠密，而且令医家最担心的是，痘料颜色变得发紫。出痘时，如果痘颗出得稀疏不齐，灌浆顶平或塌陷，并呈紫色，这是逆痘的信号，很有可能有生命危险，所治的天花实际上就是如此，所以御医记道：“症界于险。”
十一月初二日，病情恶化，同治“腰疼胸堵，懊馈作呕”，御医认为毒滞已熏蒸肺胃，“症势重险”，当日服了利咽化滞汤，效果显著，四天未见的大便有了，原来很重的症状也多有减轻。初八日，同治“微感风凉”，本来就虚弱的体质使天花向逆险方向发展，“浸浆皮皱，似有停浆不靥之势”，这为痘毒向人体各种器官和神经系统袭击创造了有利的条件。从这天至十八日，同治帝每况愈下，气血虚亏，“痘痂干燥，抓皮见血。”
十一月十六日，同治的症状已十分险恶“肾虚赤浊，余毒挟湿，袭人筋络”，使得腿痛筋挛，不能伸屈。同时，遗精、尿血也跟着来了，同治一天比一天瘦弱，神情恍惚，任凭御医们用各种各样的药，已是无济于事。十九日起，同治的病情急剧恶化。此后的十多天，是他最痛苦难忍的日子。痘毒潜入各部器官已经全面发作，痘后出现多处痈毒，并发生溃烂，腰间的溃烂几乎像一个洞，脓血不断地流出。全身的痘痈发出钻心般的疼痛，面颊肿硬，口喷臭气，胸满胁胀，大便腥臭。这时的御医已知道皇帝是难有生机了，只能卧以待毙。
从脉案记载来看，集中暴发的大溃烂十分剧烈、快速，到了令人惊异的地步。十九日辰时，“湿毒乘虚流聚，腰间红肿溃破，漫流脓水”，而头脸、胳膊、膝上都见痘痈肿痛。二十二日，腰部溃烂继续外，其他部位的痘痈也出现溃破流脓。二十三日，臀肉左右又出现二处溃孔流汁。二十五日，令御医最为忧心的事情发生了，腰部和臀部的溃烂蔓延到了一起，并且溃口外小内深。二十六日，溃烂加剧，流出的浓汁多达一茶碗。二十七日，“腰肾疮口微大，浆汁未减，气秽如昨”，御医们试着用“外用熨洗”治疗。二十八日，御医们的努力并不见效，“腰间溃处如碗，其口在边上，揭膏药则汁如箭激”。这时的同治已到了神志恍惚、麻木不仁的地步，神经系统遭到了大破坏。二十九日，同治出现了牙胀面肿的情况，御医也失去了治疗的信心，所以记录道：“正不制毒”，“症势日进，温补则恐阳亢，凉攻则防气败”，认为同治肯定没有救了。
十二月初三日，出现了致命的走马牙疳，同治“面颊红肿见消，各处溃脓尚可。惟乐龈如昨，上唇连左腮颊紫黑硬肿，势欲作脓”。初四日，“上唇肿木，腮紫黑肿硬处敷药，屡揭伤皮不能作脓，时流血水……牙龈黑臭，势恐口疳穿腮”。御医们尽管仍在竭力调理，但已没有什么效果而言。十二月初五日，同治走完了人生的最后一天，“皇上脉息弦数无力，毒火凝结，神气日耗”，到酉时，“六脉已绝”，“元气脱败”，医生用高丽参等煎成的生脉饮到了他的嘴里已无法下咽了。同治驾崩，命归黄泉了。
除脉案外，谈到同治得天花比较详细的有《翁同龢日记》。十一月初八、初九日，同治召见奕及翁同龢。回家后，翁同龢记述了同治的病情：“诸臣上前瞻仰，……伏见天颜温偃卧向外，花极稠密，目光微露。”初九日，他和御前军机大臣们更清楚地看到皇帝的头、面上都是灌浆饱满的痘粒，同治还举起胳膊让大臣看他出的痘颗十分齐足。《翁同龢日记》是私人记述当天活动的流水帐，应是十分可信无疑的。另外，将同治帝从发病至死的三十七天脉案逐日与《翁同龢日记》核对，两者所记之病情诊断、开方用药也基本上是一致的。而且他还把和当时的一些大臣、太监那里听到的内容也记了下来，十分具体生动，说的都是同治天花的发生和发展，根本没有谈到梅毒。
持这种观点的专家认为，天花是满族常患的一种传染病，所以他们并不隐讳这种事实，而梅毒是一种两性交媾后得的性传染病，名声不好，因此有些人就凭主观猜测皇室是隐晦了同治的得病真相。加上梅毒和天花病症有些地方比较相像，梅毒患者一般先在外生殖器部位出现硬下疳，约二个月后全身皮肤发疹，并且和天花一样，都有脓溃烂症相，所以野史笔记者道听途说，认为同治皇帝淫欲过度，得梅毒是十分自然的事情。但年仅19岁的同治帝，为什么会身患这“心肾不交、元阳气血俱亏”的重险病症？他们推测同治帝得天花同他平时微服冶游、纵欲过度有直接关系。看来，同治帝虽不是因性病而死，但毕竟还是与他喜好淫乱的习性有一定的关连。
还有一种说法认为同治帝是被慈禧间接害死的。有一本叫《慈禧传信录》的书中谈到同治帝的师傅王庆祺对人说过，同治帝亲政后，慈禧仍然对政事大加干涉，王庆祺就上书请同治帝专门修一个园子让慈禧在其中颐养天年，实是要让慈禧隔离起来，不再干涉政事，但事情为慈禧发觉，慈禧于是决定加害同治。御医李德立的曾孙也听其祖父说，同治帝得病后，经过李德立等众御医的精心治疗，日见好转。十二月初四日午饭后，孝哲皇后阿鲁特氏来到东暖阁看望同治。慈禧的亲信小太监一见皇后到来，马上前去报告，说同治帝与皇后在窃窃私语。慈禧也来到东暖阁，脱去绣花高跟鞋，轻手轻脚地来到帏幔后偷听。
一点也没有觉察的皇后，还一个劲地向皇帝哭诉着备受慈禧刁难的痛苦。讲着讲着，同治帝也大有同感，劝皇后先忍耐一段时间，等到自己病好之后，皇后总有出头日子的。听到这里，慈禧大受刺激，勃然大怒，立刻推幔闯入帷内，一把揪住皇后的头发用力猛拖，可怜的皇后一大把头发连同头皮就被拉了下来。慈禧又劈面一掌，顿时皇后血流满面，惨不忍睹。慈禧又叫几个太监将皇后按倒在地，把拐杖递给其中的一位，让他死命地打皇后的屁股。同治大惊，顿时昏厥过去，从床上跌落到地上，病势加重，从此昏迷不醒。急忙传御医进来把脉，但同治已牙关紧闭，滴药不进，到第二天夜晚就去世了。照这种说法，同治虽不是慈禧直接害死的，但也是被她气死的。
这种说法也得到了一些传说的证实。《清宫遗闻》说同治帝死前曾与军机大臣李鸿藻商量想立贝勒载澍为继承人，并且口授遗诏，命令李鸿藻在病榻边书写。诏书很长，全文超过了一千字。但李鸿藻回家后想想很害怕，于是把这件事告诉了慈禧。慈禧听说后，怒火中烧，于是命太医尽断医药饮食，不久，同治帝就死了。不同意这种说法的专家认为这时的同治帝病已很重，人失去知觉，脖项、手膝筋挛，怎能安排这些后事？