在给吴三桂颁发平西王金册金印的同一天，即顺治八年（1651年）九月八日，朝廷又向他发布了出征四川的命令，全文如下：
四川逆贼盘聚，斯民陷于水到火，兹特命尔统领大军，入川征剿。凡事与墨尔根侍卫孛国翰计议而行。投诚者抚之，抗拒者诛之。若武官有功核实题叙，有临阵退缩、迟误军机、不遵号令应处者，听王便宜从事；若罪太不便自处者，指名参奏。其应用粮饷，令陕西、四川总督、巡抚料理支垮。地方既定之后，凡军机事务，悉听王调度，其一应民事钱粮，仍归地方文官腥旧管理。文武各官有事见王，俱照王礼谒见。
王受兹重任，其益殚忠猷，礼以律己，廉以率下，务辑宁疆围，宽朝廷西顾之忧。敛哉口这份皇帝“敕谕”，指授吴三桂用兵四川前后的大政方针，对军队内部和对敌人的政策也做了具体规定。为了鼓励他早日取得成功，朝廷授给他比以往更大的权力，例如，奖惩、生杀皆由吴三桂自主决定，除特殊情况，不必请示朝廷。平定四川后，凡军事方面事务，都按吴三桂的命令办理。这就把地方的军事大权都交他掌管。敕谕中还特别规定，各文武官员谒见吴三桂时，必以王礼。这些都是以前不曾有过的，即使多尔衮在世时，也不曾授予他如此之多的权力！
吴三桂进川前，四川半数是南明永历政权的天下。
永历是继弘光、隆武等政权之后又一个南明政权。永历帝即朱由榔，是明神宗的孙子、桂王朱常瀛的第四子。他的封国在衡州，于崇祯十六年被张献忠攻破，他的长兄与二兄被处死，其父携宫眷逃到广西，最后在梧州定居。朱由榔与家人失散，历经波折，也到了梧州。不久，他的父亲与三兄也相继去世，他成了桂王的惟一继承人。至南明第二个政权隆武灭亡，一些重要大臣如瞿式耜、吕大器、丁魁楚、李永茂等相聚于广东肇庆，紧急磋商拥立新君，都以朱由榔为神宗嫡孙，人选最为台适。顺治三年（1646年）十月，他们去梧州迎接朱由榔即位。他的嫡母王太妃极力劝阻，说：“此大事，恐不胜任，原先生更择可者。”群臣坚请，硬是把由榔接到肇庆，并在这里即帝位。朱由榔时年二十四岁，该年，仍称隆武二年，表示与隆武政权的统续关系，以明年为永历元年。在肃亲王豪格击杀张献忠后，自四川撤还京师，而张献忠部孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇等率部退入贵州、云南。
于是，永历帝趁清军主力撤退，利用川中原明势力，始向四川发展，来重建他的统治，永历实行大封赏，慷慨地赠送各种爵位名号，分派到四川各地据守。永历巳任命的将吏或末任命的将吏，各自拥兵自重，互相攻击，争城夺地。兵连祸结，把四川搞得一塌糊涂。
川中诸将自相为乱，招致孙可望挥师重回四川。顺治七年（永历4年）九月，孙可望自云南到贵州，得知杨展被害死的消息，欲乘机取蜀。他上疏，声讨袁韬、武大定、李乾德三人的罪行，以此为藉口，派遣刘文秀、王自奇率师自云南分道入川。首先破遵义，王祥战败，自刎乌江之胖；遣副将卢名臣取重庆，自率大军渡金沙江，遇城攻取，于顺治八年（永历5年，1651年）十月，进攻嘉定，刘文秀与王自奇前后突击，衰、武大败，被播投降。李乾德不愿受辱，领全家投河自尽。刘文秀等夺取嘉定后，顺流东下。卢名臣一部，入涪州，在群猪寺口激战，李占春大败而逃，后降清。于大海在忠州，闻风丧胆，乘船逃跑，入湖南，降了清朝；据清官方报道：“于大海（李占春）等倾心向化，带部下将领共百余员，兵丁共四千有奇，家口人民共一万三千有奇，马匹、船只共八百有奇。”世祖以于大海等投诚功大，指示兵部要“破格优擢，酬其效顺诚悃。”至此，川中“诸将尽散，无敢应敌者”，谭宏、谭诣、谭支兄弟都投诚刘文秀。他留下白文选守嘉定、刘镇国守雅州。便还师云南。
自明末农民大起义、迄至刘文秀部取四川，各派政治军事势力对四川已是数进数出。开始是张献忠入川建国，接着是清兵第一次入川；大军撤出后，永历政权乘清兵单弱，复取四川，经过二年多的混战，刘文秀部第二次打回四川，然后才有吴三桂与李国翰大军揣度略定四川，也是清兵第二次入川。这期间，如加上清兵的小规模的入川战斗，就不止是第二次入川的，所以，他这次出征四川，对于清朝完成对四川的统一，进而实现向云贵胜利进军，确立它对全国的统一，都有重要意义。吴三桂在四川的胜败，不无关系着西南广大地区的政治前途，也关系着清朝的统治能否稳定。
吴三桂在四川的对手，既不是一群乌台之众，也不是南明永历政权遗臣的腐败军队，而是一个特别能战斗的强手。他们本是张献忠的部属，跟随张转战多年，有着严格的军事组织和纪律，具有丰富的实战经验。他们的将领，如孙可望、刘文秀等，无不能征惯战，骠悍而有谋略。显然，吴三桂面对这一强手，要想取得预期的胜利。并不是一件容易的事。
吴三桂与李国翰的部队驻在汉中。当他接受任命返回汉中时，大约已在十与十一月之交。而为出征做准备，已近年底。正赶上顺治九年（1652年）元旦佳节，按传统习俗，家人团聚，欢度节日。二月，在春天刚刚来临之际，吴三桂与李国翰率部自汉中发兵，分东西两路入川。
一进人四川，就是保宁府。南明川将赵荣贵据守此城。吴三桂挥军进攻，旗开得胜，将城攻陷，赵荣贵被杀。吴军再取嘉定（乐山），守城总兵龙名扬领兵千余出战，被歼七百人，龙名扬被俘，处死。川南巡抚范文光听说嘉定失守，服毒自杀。白文选、刘镇国力不能支，退到叙州（今宜宾市）去了。
在吴三桂入川、进逼云贵时，定南王孔有德已进兵广西，平南王尚可喜与靖南王驮仲明征广东，永历小朝廷惶恐不安，被追得无立足之地，屡经迁徙，奔波不止。孙可望请永历帝移跸安隆（贵州关岭布依族苗族自治县西）。永历无计可施只得在权势强大的孙可望的庇护下，迁至安隆，改名安龙，暂且栖身。孙可望已人永历政权，受封为秦王，李定国为安西王，白文选为巩昌王，刘文秀为抚南王，可望的部将也都受封王侯的爵位。当三桂入川的消息传来，可望请求派李定国与冯双礼从湖南出步骑八万，由武岗出全广，攻桂林，迎乱孔有德军；遣刘文秀、白文选、王复臣率步骑六万，取叙州、重庆，合兵攻成都，迎战吴三桂军。
四月问，吴三桂已由佛图关（重庆西）取重庆，击杀南明总兵李廷明等，俘获很多战利品，又分兵围成都，迫使南明兵投降。再深入到叙州。刘文秀兵未到，白文选、王复臣部只得退守靠近贵州的永宁（叙永附近）。南明的提学道任佩弦，向三桂投降。至六月，吴三桂部北取石泉（茂州东北），川北巡抚詹天颤兵败被俘。他是永安人，以贡生起冢，历任安绵道、石佥都御史，巡抚四川。此人颇有气节，拒绝投降，吴三桂将其处死。又遣兵招抚涧漳腊（今仍名）、松潘（位川北、今仍名）等地，其地区的明将吏也纷纷接受招抚，向清军投诚、迎降。
吴三桂进川仅四个来月，进展很快，“蜀地渐次底定”，特向顺治帝提出四川“久安长治之策”。他说，四川东接三楚（指两湖），西连羌番（指西藏），南通滇黔（指云贵），北抵秦陇（指陕甘），幅员辽广，“易乱难治”，自张献忠占四川后，又有南明及地方豪绅相继据守纷争；十数年间，西南土司亦参与争夺，四川备遭涂炭。现在虽经征伐，消除祸乱，东南渐人版图，但以孙可望为首，“假借名号，鼓煽人心”，仍然集结在遵义、永宁等处，“抗拒王师，未常忘情于蜀”。因此，他建议朝廷早定建制与治理办法，并“择冲要地，设镇将官兵，责成战守，”才是“久安长治之策”。
世祖指示兵部讨论此事，拿出具体措施。同时，他给吴三桂一道敕谕，赞扬吴三桂的功绩：“王统兵入川，成都各府贼众惧窜，民人归附，朕心嘉悦。”世祖以为四川已平定，于六月二十八日向吴三桂和李国翰发出指示，命令他们自四川移师，“相机进取贵州”。前不久，孔有德在广西失利，被李定国围于桂林，城破之时，孔有德被迫自缢身死。南明军威大振，消息传到北京，世祖颇为震惊，迅速指派和硕敬谨亲王尼堪为“定远大将军”，统率大军于七月二十日离北京，拟由湖南进人贵州。世祖的意图是，令吴三桂由四川进军贵州，与尼堪部会合，立即派人通知吴三桂停止向贵州进兵。因为李定国攻下了桂林，孔有德兵败而死。已使广西清军处于危机之中，世祖指示尼堪也停止进兵贵州，向广西方面增援口他也虑及四川刚刚安定，局势不稳，担心吴三桂大军离川，会引起新的混乱，所以他要吴三桂仍在四川，“相机安定四川地方”。
世祖和他的机要大臣的决策，果然不幸言中！就在世祖发出上述指令时，南明刘文秀率部大举进攻四川，几乎把吴三桂陷入绝境。
七月，刘文秀与王复臣率领步骑，其中纠集云贵土司“猓猓”部众，共计六万，攻人四川。“文秀善抚士卒，蜀人闻其至，所在响应，诸君邑为三桂所克者次第失陷。”守重庆的吴三桂部将都统白古贞、总兵白广生被擒，重庆失陷。文秀率主力，向吴三桂驻守的叔州发动了大规模进攻。吴三桂看到南明兵来势很猛，不敢迎战，但又不得不战。刘文秀“兵多面锐不可当”，把吴三桂围于阵中，进而围困数重，吴三桂左冲右突，处于极度危险之中。他的心腹大将都统杨砷力战，把他从重围中救出，率残部向川北败退，奔人锦州。刘文秀兵乘胜追击。经嘉定，直取成都。吴三桂在锦州站不住脚，继续遇到保宁。刘文秀部大捷，击败劲敌吴三桂，永历朝廷为之欢欣鼓舞，立即敕封刘文秀为南康王。
刘文秀率部继续追击。“讨虏将军”王复臣劝道：“不要追了！”吴兰桂是一劲敌，我军连胜已成骄军，以骄军对劲敌，能没有失误吗？刘文秀根本不听，挥师北上。十月，直抵保宁城下，王复臣又劝：“不要围城，围城将使兵力分散，围久必溃。”刘文秀不以为然地说：“吴三桂坐守弧城，计日可下，将军为何如此胆怯！”他听不进王复臣的意见，命令骁将张先壁军围保宁城西南，他本人以其本部兵列于城东教场，用十三头大象领十三营，列阵四重：象列阵前，后边是使盾牌长枪的兵，再后是持厘刀的兵，最后是持鸟统的兵。整个阵势，排成圆形如月，坚不可摧。据吴三桂报告：“贼党（指刘文秀兵）居城下，连营十五里。”刘文秀兵势之盛，不禁令人胆寒！
吴三桂与李国翰退到保宁城，面对强兵压城，深感胆寒，如固守下去，将有覆亡的危险；如退出保宁，撤到陕西，无法向朝廷交代。李国翰决意撤退回陕。吴三桂反复思虑，一时计无所出。四川巡按御史郝浴上疏弹劾吴三桂不能取蜀，更引敌兵入秦境。吴三桂愈加烦躁，深深痛恨郝浴。
都统杨砷力持进兵之议，说：“王威名震天下，今退走，威名一旦扫地以尽。今日之计。有进无退！”李国翰以敌众我寡为难。扬砷说：“您若退兵，请自退，吾王独进，与敌誓不两立！”
杨砷的话深探打动了吴三桂的心，他权衡利害，感到除了拼力死战，别无出路，便决计与之决战。
吴三桂寻机出战。他在城上述视，观察南明兵阵势。他们至城西南角，看到张先壁“军容耀日，然未经大敌。”张先壁十分骁勇，号“黑神”，但他“勇面轻敌”，被吴三桂看破，很自信地说：“惟独此军可袭而破之。”使定计以张军为突破口。
十月十一日，吴三桂令部分将领统川兵出东路观音寺迎敌，他统满汉兵到北路土地关。另派精骑出城西门，攻击张先壁军营。张军果然不堪一击，被吴精兵猛攻，顿时大乱，四处溃逃。吴精骑以迅雷不及掩耳之势，转攻王复臣所在的南营。王营为乱军所扰，已乱了阵势，又受江水阻隔，不能展开战斗，眼看就被击溃。
刘文秀所率大队人马也受到吴、李兵的猛烈攻击。吴三桂亲自上阵，他的大将吴国贵也“血战面前”，双方呐赋，呼天动地！文秀兵以象阵压住阵脚，吴兵不能破营。于是吴兵佯退，诱敌出阵。果然，刘文秀兵见吴兵后动，阵势错乱，以为败退，就出骑兵追击，圆阵开口丈余。吴骑兵散百返身奋冲，一齐杀人阵内，弓矢齐发。刘文秀部持盾牌的兵在前，阵内没有御矢的战具，一下子被吴兵射倒一片，阵内大乱，大股吴兵也随后冲了进去，文秀所布圆阵迅即崩溃，尽奔人河里，被吴兵砍杀不计其数，生者拼命奔逃。
吴三桂乘胜合击王复臣部，终于把他围了起来，他击斩数人，无法突围。吴兵越聚越多，他自知逃不出去，不禁长叹：“大丈夫不能生擒名王（指吴三桂），岂可为敌所辱！”挥刀自刎。吴兵眼见这一壮烈场面，无不惊叹！
刘文秀所幸未被生擒，率残军解围而退，向云南撤去，吴三桂不追赶，仍心有余悸地说：“我平生还未尝遇过如此劲敌恶战！假如照王复臣所说，我军休矣！”
吴三桂反败为胜，而且还是大获全胜，使四川的战局顿时改观，这也算是一个奇迹吧！战斗一结束，吴三桂向朝廷报捷：“臣等亲往迎敌，我兵奋勇横冲，贼众大溃，擒斩王复臣及伪将等二百余员、贼兵四万余级，获伪印、象、马、器械无数。”吴三桂屡被刘文秀兵挫败，几至危亡。当他得胜之时，大行报复。他自报斩四万级，其中不少是放下武器的士兵。入川后，吴三桂军队“残暴无纪律”，他“骄恣部下，淫杀不法。”在川北时，劫掠保宁城；在永宁地区，吴军所过，“官民庐舍、仓库、典籍荡然一空，靡月孑遗矣！”四川巡按御史郝潜已屡次向吴三桂提出这个问题。吴三桂尤为忌恨。
吴三桂报捷后，乘机上疏。就郝裕对他的弹劫进行辩解：“臣之退走，所以引敌出险以歼之也。兵家之计，不可先传。按臣书生（指郝浴），不知兵事，妄言谣惑众人，几败大计。”吴三桂明明是自叙州溃退，何尝是“为决战固守之计”？此时打了胜仗，满嘴是理，反咬一口，说郝浴“饰词冒功”，可求给予“削职为民”的处分，立陷郝浴于获罪之地。世祖正宠信吴三桂，岂能信郝浴之言！接到吴三桂的报告，立即传旨谴责郝浴，严加审问口负责审讯的大臣秉承旨意。定为死罪。世祖帝开恩，免去死刑，改为流徙盛京（沈阳）。在吴三桂未弹劾郝浴前，大学士冯铨等极力推荐郝浴可用。在郝浴被处分后，冯铨也因荐举不实获罪，被顺治帝斥责，降三级。吴三桂一纸具文，便使这些重臣失势！
经过吴三桂、李国翰大规模征剿，四川的反清复明武装也基本上被消灭干净了。四川的收复，吴三桂成了天下闻名的平西王。同时，他又给顺治帝上“久安长治之策”，以显示自己的久韬。
四、子贵妻荣
吴三桂成了真正的皇亲国戚
吴三桂的赫赫战功为他赢来了桃李之报。
的确，吴三桂在四川的新胜利，使他个人在朝廷的地位又达到了一个新的高度。因为朝廷从他在四川和以往的争战中，看到了他的一系列胜利，已把他视为一位战无不胜的将军、威名远扬的王爷！朝廷从皇帝到大臣，对他是满意的，甚至以敬佩的目光注视着他的行动。因此，他们很慷慨地、频频地向吴三桂颁赏、施恩。在这方面，他们是丝毫不吝啬的。