吴三桂轻面易举地夺得了云贵两省，这是将士进献给他称“周王”的一份厚礼。云贵是他巩固的根据地，他没有必要久留于此，便毫不迟疑地率主力北上。先遣马一宝、吴国柱等由贵州进逼湖南；令王屏藩进川，再逼陕西。马一宝所部经镇远，由此进人湖南境内，抵清浪卫，逼近沅州（湖南芷江）。此处是贵州进人湖南的要地。在此之前，期广总督蔡毓荣曾派彝陵总兵官徐治都、永州总兵李芝兰等率兵应援，但两部兵迟迟未到。沅州只有总兵崔世录一人防守，圣祖紧急指示，要桑峨领兵疾赴沅州，协同固守。吴军进展迅速，没等桑峨援兵到，已于康熙十二年十二月二十九日攻陷沅州，该城总兵官崔世录被俘，澧州（澧县）与辰州（沅陵）之间的交通已被切断。
吴军的迅猛攻势，吓得清官兵胆战心惊，闻风而逃。驻防长沙的偏沅巡抚卢震为保性命，擅自放弃守土之责。当吴军还远在沅州一带，他竟丢弃长沙于不顾，逃往岳州去了。圣祖闻讯大怒，下令逮拿卢震治罪。同时，他马上想到“武昌重地，不可不予以防守”，特命都统觉罗朱满领兵速往武昌，“保固地方”，倘吴兵众多，不得轻战；如吴兵不来，可于岳州（岳阳市）以北，选“水路要地驻防”。在圣祖的严督下，清兵向荆州集结，前锋统领硕岱部于康熙十三年正月二十四日抵达荆州，护军统领伊尔度齐兵、护军统领额司泰兵分别于二月初一日、初二日前后到达荆州。二月初六日，又有都统觉罗巴尔布兵抵达荆州。接着，圣祖命令他们拨出部分兵力，加强常德（今仍名）的防御。卢震虽然潜逃，长沙尚在清兵之手。圣祖很重视长沙，他认为长沙是“武昌咽喉之地，又为武冈（今仍名）、宝庆（邵阳）州郡水陆要途，且壤连粤西”，要他们速进驻长沙。
吴三桂于正月十二日离贵阳，二十日至镇远，督令兵士继续北进，指示总兵官杨宝应进攻常德。他的父亲杨遇明正住在城内。杨氏是锦州人，与吴三桂是故交。他官至明守备而降清，先授予山东莱州游击，以军功升至副将。顺治十二年，升任冁广常德镇总兵官。康熙元年，调到广东新安镇，很快又提升为广东提督。康熙九年五月，以年老退休，在常德安家。杨宝应在吴三桂藩下，曾任云南知府，吴三桂起兵，授予总兵官，奉命率部直取常德。其父杨遇明为内应，将常德攻陷，知府翁应兆投降，清兵逃窜。
二月初八日，吴三桂命夏国相率部夺取了常德以北的澧州。没有经过战斗，吴兵到时，城内清兵献城易帜，编在吴军之一部。清将提督桑峨、总兵官周邦宁率部从常德至澄州城外，见吴军陈容甚盛，自感一旅“孤军不能迎敌”，“不得不退回荆州”，向朝廷告急，请求“大兵星驰”赴援。
继澧州失守，吴将张国柱率部攻陷衡州（衡阳市），然后进据长沙。原来，偏巡抚卢震逃走后，长沙副将黄正卿、参将陈武衡留下守城，吴军已近在咫尺，全城人心惶惶，官兵已无心守城。圣祖命吏兵两部传达他对长沙地区文武各官的指示：“逆贼吴兰桂虚声恫吓，以致巡抚卢震弃地潜逃，已行拿究。湖南文武各官仍能保百姓，圊守地方，允称尽职，事平之日。从优加典。”但是，援军迟迟没来。当地军民无心固守。守城将黄正卿、陈武衡不想为清朝效力，连同部属和城池都献给了吴军。长沙之失，失在清援军行动迟缓，畏缩不前。当圣祖遣派都统觉罗巴尔布、护军统钡伊尔度齐等率部至荆州时，常德、澧州尚未失陷，如按圣祖指令，兵马稍事休息，即迅速渡江，赶赴常、澧，当不致很快失陷。但他们到达荆州后，却“迟迟不前”，给吴军造成了有利时机，长沙空虚，无须进攻，守将就献城投降了，所属兵船皆归吴军所有。吴三桂的大将张国柱与夏国相进驻长沙。常德、长抄“扼湖湘之险，当水陆之冲”，两城一失，“全楚之势”都转到了吴军方面。
吴三桂于二月间，“日夜兼程，突逼（辰州）城下”，守城的清“士卒解体，孤城无援”，辰州一鼓而下。至二三月之闻。吴兰桂亲至常德、澧州等处督战，“兵锋甚锐”。
兰月初，太将吴应期与张国柱以水陆大军齐进。谨取洞庭胡之滨的重镇岳州。他们密遣人人城策反，该城参将李国栋“私行纳款”，把岳州献给了吴军。
从康熙十二年底，吴军首陷沅州，至次年即康熙十三年三月，在三个月的时间里，吴三桂挥军长驱直进，连陷沅州、常德、辰州、长沙、岳州、衡州等战略重镇，而清兵未集，“处处无备”，“五千里无只骑拦截”，所经之地，诸府州县将吏非逃即降。清朝兵部惊呼，“吴三桂反叛以来，湖南绿旗官兵多附贼。”湖南全境皆属吴三桂。
吴军在瑚南迅速进展，清军一触即溃，甚至闻风而逃，与清军初入关时那种所向无敌、锐不可当恰成鲜明对照！朝廷异常震恐，挡不住吴军的攻势，便追究地方军政大员失土的责任。兵部与吏部向圣祖参劾蔡毓荣：“阐吴三桂反叛，不能安民心，固疆域，又不令提督桑峨往守常德，致常（德）、澧（州）、长（沙）、岳（州）相继陷贼，应革职。”两部同时还题参新任命的云贵总督鄂善，他奉有与蔡“公议军机”的命令，地方失守，也难逃其责任，应给予降五级的处分。圣祖批准了吏兵两部的意见，考虑到正在用人之际，特许他们继续留任，“戴罪立功”。
吴军在湖南的全胜，就像一道冲击波，引起了连锁反应，那些不满清朝统治的人们，乘时而起……
与湖南仅一江之隔的湖北一些地方，已经或正酝酿反清斗争，当吴军胜利进入湖南省的时候，康熙十三年三月十五日，襄阳总兵官杨来嘉在谷城（今仍名）宣布起兵，响应吴三桂。他是福建福州人，初为郑锦的都督，于康熙元年降清。康熙三年，授予湖广襄阳（瑚北襄樊市）总兵官。当吴军攻陷常德、澧州时，圣祖就开始注意扬来嘉，密令大将军顺承郡王勒尔锦密切注视他的动静。圣祖指出，杨氏才能平庸，所部官兵大都“藐顽”，恐有变故，要勒尔锦加强襄阳的防御，时刻提防杨氏。果不出所料，在吴军拿下长沙时，他与郧阳（今郧县）副将洪福串通，在谷城密谋起兵。幸亏襄阳有备，他的计谋没能全部得逞。
三月十九日，继杨来嘉公开叛清后，与他合谋的郧阳副将洪福也以所部清兵叛于郧阳。在此之前，圣祖曾提醒兵部：郧阳“地介三省（陕西、河南、湖北），中多旷土，山谷拒塞，奸民易于啸聚”，可能有与吴军相呼应的，或可能吴军乘间进犯，特提升佟国瑶为提督，驻于郧阳城内“弹压”。圣祖不幸而言中，洪福一起兵，就率部千余名士兵围攻郧阳提督佟国瑶的衙门。佟国瑶同游击杜英仅以三百余名标下亲兵同多倍的叛兵激战。战斗持续到二十日，还没有攻下。洪福怕清军来援，不敢恋战，引兵撤退，投往吴军去了。
湖北杨来嘉、洪福的叛变，被清军击退，没有引起更大的骚乱。严重的问题发生在四川。吴三桂一起兵，圣祖就十分关注四川，他认为，四川与云南接壤，估计到“贼兵必犯巴蜀”，先调驻守西安的西安将军瓦尔喀火速进川，指示他凡自云南入川的险要之地，“俱行坚守”。原令副都统科尔昆驻防太原，他还未及起身，叉改赴西安，接替瓦尔喀守西安的职务。圣祖仍放心不下，续增都统赫叶及瑚里布、穆占、副都统廷布率京城官兵同往四川。此路军由赫叶、瑚里布统辖，西安兵由瓦尔喀指挥，两路军应尽快会台，“同心协力”，守住四川。赫叶与新任命赴荆州增援的勒尔锦同一天离京出征。行前，圣祖亲行告条礼，出西长安门，目送两将军，又派内大臣，礼兵两部大臣在郊外设酒饯行。圣祖这一举动，是表明他把四川看戒如同荆州一样重要。
正当赫叶等自京动身之时，四川巡抚罗森派人至京，报告全川军心不稳，颇怀异志。圣祖惟恐情况有变，下令催促副将瑚里布等速进兵，选轻骑先行。
还没等援兵赶到四川，已传来四川提督郑蚊麟与川北总兵官谭弘台谋叛变的消息。谭弘是四川万县人，原为明朝总兵官，顺治三年，谭弘与其弟谭诣、谭文都投靠了南明永历，谭弘被封为“新津侯”，他的两个弟弟也晋封公爵。谭氏三兄弟长期割据四川一方，与南明诸将争衡，直到顺治十六年，谭弘、谭诣才降清，封谭弘为“慕义侯”，授予川北总兵官之职。郑蚊辟原明朝都司，还在清入关前，从松山来降清，官至四川提督。吴三桂反叛时，即于康熙十三年正月派王屏藩进兵四川，策动叛乱。谭、郑合谋响应，接受吴三桂的官职，封谭为“川北将军”，蛟麟为“都督将军”。
几乎与谭、郑降吴的同时，四川巡抚罗森、总兵官吴之茂也叛清从吴三桂。罗森是直隶（河北）大兴人，于顺治四年中进士，累官至江西湖东道、陕西督粮道、浙江按察使、直升至陕西布政使等职。顺治十年，再由陕西布政使升至四川巡抚。吴之茂是锦州人，是吴三桂的同乡。他们降吴后，都受到重用。罗森、郑蛟麟、谭弘、吴之茂都是四川的军政长官，他们率先叛清，属下官兵和各府州县官员也随之面叛，全川都纳入吴三桂的控制之下。他们声言：一出汉中，一下夔州。声势的确逼人！
圣祖一面催令将军瓦尔喀继续向四川进兵；一面嘱他向郏蛟麟招抚，派人前去传达朝廷意旨：“你虽反叛，朝廷仍念及你从前效力，卓有成绩，一时出于被胁迫，也是情有司原。你在京的子孙家产并未按法没收和逮捕。可将朝廷派往四川的兵部郎中托必泰尽速遣还。否则，太兵压境，克复城池，后悔奠及。”圣祖的这番好意，不用兵威，仅用语言是打动不了他的心的。直到兵败以后，他才又降清。
吴三桂发动的叛乱，以迅猛之势，继续向北蔓延、发展，一直深入到畿辅、清朝的心脏——京师！密谋暴动、叛变的事件不断发生，造成清朝的统治险象丛生。
康熙十二年十二月，吴三桂在云南起兵的消息一传人京师，立刻引起骚动，民心不安。一些怀有“复明”之志的人开始秘密串连活动，准备在京城内暴动。有一个叫杨起隆的人，据官方说，他是“市井无赖”，他自称是“朱三太子”，以此为号召，秘密组织起事，朱三太子，即明崇祯皇帝的第三子，自明亡迄至此时，一直是个谜案，死活不知，下落也无入知烧。凡反清复明的入，总爱打出来三太子的名号，号召人们参加他们的反抗活动。清朝对“朱三太子”也很害怕，曾布下人马到处搜寻，一旦搜到所谓“朱三太子”，都以假冒之名处死。不辨真假，处死了事，企图斩草除根。
杨起隆诈称“朱三太子”很有效验，已吸引了很多人参与他的谋叛。他要呼应吴三桂起兵，乘清朝全力关注南方时，趁机在京中起事，夺取政权。杨和他的部众相约，以京城内外同时放火为号，聚众举事。参加者，大都是城内的下层百姓，主要是满族贵族各官的家奴，如，镶黄旗监生郎廷枢的家人黄裁缝、正黄旗周全斌之子周公直的家人陈益等人都参与了其事。很快，他们发展到一千余人！据来自朝鲜方面的报道，他们“聚众万余”，这也不无可能。
十二月二十二日这天，郎廷枢察知他们的反叛活动，当即抓住他的家人黄裁缝等四人前去本旗旗主告变。与他同时，周公直也来告密，他提供的情况更为严重：有三十余名生人集聚在他家，正在密谋口事关重大，宜速不宜迟。正黄旗都统图海、祖永烈等迅速点起官兵，亲自率领前去捕拿。他们包围了周公直的宅院。镶黄旗副都统纪哈里等也率官兵前来助剿。
当密谋起事的陈益等人发觉被官兵包围时，已经无法逃出。陈益便放火拒捕，镶黄旗拜他喇布勒哈番鄂克孙首先冲人院内，大队官兵继进，经过短暂的战斗，将陈益等三十余人全部拿获。又进而广为搜捕，共捕获首要人员李株等及参与其事的达数百人之多，“首犯”杨起隆逃走。朝廷下令，立即关闭城门，严行搜查。城内百姓惊恐，流言四起，很多人准备搬到城外西山躲避。圣祖不得不下道谕旨，极力安抚百姓。
圣担责成刑部等衙门进行审讯。据被捕者供称：他们的人很多，额前都裹白布，身扎红带为标记，约定康熙十三年元旦之日在内城举事：趁各官员人朝时，“各杀其主”，被杀官员的官职即由该官的家奴充任，不料郎廷枢的家奴黄裁缝于夜间喝醉了酒，胡言乱语，走漏了机密。由于郎廷枢告密，使这项计划流了产，为首的杨起隆被捕获后处死。如果这一计划实现，给清朝造成的危害是相当严重的。圣祖感到后果严重，他亲自过问和处理这一事件，必欲严惩首要分子。刑部领会圣祖意图，提出一份判决报告：拟将李株、黄裁缝等二百余人按“谋反罪”凌迟处死（又称“寸磔”，即俗称“千刀万剐”），他们的亲属，处祖父以下，父、子、孙、兄弟及同居之人，不分异姓，还有叔伯兄弟之子，凡男的年十六岁以上者，都处以斩刑；男十五岁以下，及“本犯”的母女妻妾姊妹及财产都人官。
圣祖审核，改定：李株、黄裁缝等九人凌迟处死，蔡文以下一百九十四人改为斩头，他“不忍”株连过多，将“各犯”的家属亲戚，一律从宽处理，免罪释放，其家产也免人官。此事件牵连千余人。圣祖一概不予追究。
破获杨起隆于京中举事的密谋四个月后，即康熙十三年四月初，圣祖又得到了河北总兵官蔡禄密谋叛乱的紧急奏报口这一惊人信息，是安塘笔帖式向侍卫关保透露的。据他报告，河北总兵官蔡禄串通襄阳总兵官杨来嘉，策划谋兵，响应吴三桂。蔡禄与杨来嘉原是郑成功的裨将，郑成功去世后，他们率部投降清朝，特赐给左都督，从优提拔，出任河北总兵。吴三桂在云南一起兵，他便着手准备发难。他制造鸟枪，购买骡马，与杨来嘉往来同谋。他命兵丁以捕鱼为名，身披铠甲而行，实则是军事演习，连当地百姓也觉察出他将谋反，都很害怕。这一情况，正巧被奉命前来出差的侍卫关保侦知，回京立即向圣祖报告。圣祖马上派遣内大臣阿密达领护军逮赴蔡禄驻防地怀庆（河南沁阳），“详问蔡禄捕鱼之由”。次日，阿密达即率兵起行。
阿密达到达怀庆，蔡禄不出城迎接。人城后，阿密达直奔蔡禄衙署，他的部下施放箭矢、火炮抗拒。阿密达率部冲进衙署，将蔡禄父子及其侄蔡鼎席与同谋者一并擒获，于四月二十四日，押解北京。圣祖对此非常高兴，表扬阿密达说：“你此行不过十天，就办成了这件事，阻止了一场叛乱，朕探为欣慰，但人命至关，需审实罪由，方可正法，不要株连无辜。至于所获入口，可散给士卒，应重赏受伤人员，以示鼓励。竹阿密达奉命审讯，获取了足够的证据。他们供认，曾几次派人与杨来嘉联络，谋划投靠吴三桂；还计划，如清兵来怀庆，关闭城门抗拒，突围往太行山据守。圣祖据此罪状，定成死罪，将蔡禄父子、侄儿和同谋者都处斩，其余“概不株连”。河南怀庚地区紧靠畿辅，邻接秦、晋、齐、楚，属“四达”之地。蔡禄与杨来嘉相结，如“扑灭不早，则中州骚动，兵民为不宁矣！”圣祖夕发谕旨，即令速行，为内外所不知。阿密达突然至怀庆，叉出蔡禄之不意，未等他部署抗拒，措手不及之际，就束手被擒，面“抚定其一军”，百姓无惶忧，“乱萌销遏”，从而“大江南北安堵如故”。捉获蔡禄父子，也消除了清朝的一次政治危机。的确，皂此事件后，在北京地区再没有发生叛乱的事件，这就保证了后方的安定，以便倾全力平息吴三桂的叛乱。