曹锟出任直隶督军后，吴佩孚继任第三师师长，成了新直系的“二把手”。曹锟选定了吴佩孚就完全信任吴佩孚，事无巨细都征询吴的意见，放手让吴佩孚自由发挥。吴佩孚常常越俎代庖，不经请示就签署命令，甚至任命重要人事，曹锟几乎从不干涉，需要他追认的他一概配合，真正做到了“用人不疑”。后来，吴佩孚成了登上《时代》杂志封面的第一位中国人，被《时代》杂志称为“Biggest Man in China ”（中国头号人物）。即使看到吴佩孚功高震主，风头盖过自己，曹锟也没有心理失衡，而是一笑了之。他常常对别人说：“子玉是我最大的本钱。”
“本钱”吴佩孚也真正没有辜负曹锟的信任，为曹锟赚了许多“利润”，建立了辉煌的战绩和政治功勋。在湖南，吴佩孚攻城拔地；在四川，吴佩孚大胜护国军，为曹锟赚足了面子。曹锟担任直隶督军七年，其间新直系军阀的实力日渐壮大。曹锟驻扎在保定，主要是扼守战略要地，冷眼旁观北京政治风云。吴佩孚先驻于湖南岳州，后驻于河南洛阳，帮曹锟经营两湖事务、占据河南，招兵买马；同时曹吴互成犄角呼应之势，使得新直系军队南北贯通中原。在讨伐张勋复辟、应对南方护法、处理直皖矛盾过程中，都是曹锟摇旗呐喊，吴佩孚冲锋陷阵。吴佩孚不仅刀枪功夫了得，文采也很不错，在五四运动期间连接抛出精彩檄文，声援爱国运动，同情爱国民众，指责段祺瑞皖系对外妥协、对内腐败谋私。段祺瑞多次督促曹锟对吴佩孚严加申饬，曹锟则虚与委蛇，一方面假意责怪吴佩孚几句，一方面反过来替吴佩孚向段祺瑞索取第三师的军饷。一来二往，吴佩孚毫发无损，军队实力和民众声望与日俱增。中央政府奈何不了他，曹锟事事仰仗他，吴佩孚成了北洋军阀中的一个另类。51
二
1920年，直皖矛盾不可调和，吴佩孚准备讨伐段祺瑞。段祺瑞在军队数量、武器装备等方面都优于曹锟的直系军队。奉系张作霖居中调停，暗中问曹锟：“三哥，皖系兵多械精，你有什么把握？”曹锟回答：“我没有把握，但子玉（吴佩孚字子玉）说有把握，子玉的把握就是我的把握！”
曹锟任命吴佩孚为讨逆军总司令，进攻皖系控制的北京。吴佩孚借暴风雨的掩护，突袭京西皖军司令部，旗开得胜。曹锟跟在吴佩孚后面前进，告诫他要多加小心。吴佩孚却甘犯兵家大忌，将小山炮尽数集中在第一线，用炮火猛攻皖系军队，速战速决，大败段祺瑞。奉军也在天津打败徐树铮。皖军趋于瓦解，直系和奉系共同入主北京。曹吴赢得了直皖战争的胜利。北洋政府遂任命曹锟为直鲁豫三省巡阅使，以吴佩孚为副。
直皖战争之后，直奉矛盾迅速上升。张作霖率奉军入关，对华北地盘很有“想法”；但吴佩孚布局华北，不让奉系染指。张作霖恨起吴佩孚来，说：“子玉算什么？区区师长耳。”吴佩孚则认为张作霖是“坐观成败者”，捡了直系的便宜。曹锟不愿直奉两派翻脸，就让总统徐世昌撮合，和张作霖结为了儿女亲家。可利益冲突不是子女的亲事能够化解的，吴佩孚和张作霖的态度依旧都很坚决。1922年4月，奉军抢先发动进攻，张作霖扬言专攻吴佩孚，而与曹锟无关。镇守天津的是曹锟的弟弟曹锐。曹锐心里其实对独揽大权的吴佩孚由妒生恨，存心拆台，他于是主动弃守天津，让东路奉军长驱直入。在西路，吴佩孚苦苦支撑，在京西长辛店和琉璃河之间和奉军激烈交战。双方胶着在一起，难分胜负。紧要关头，吴佩孚转守为攻，出奇兵绕到奉军背后，直扑卢沟桥。西路奉军腹背受敌，战线动摇。直军奋勇进攻，奉军一败涂地，节节败退。东路奉军知道后，军心动摇，也跟着后撤。乱军挤到滦河边上，幸亏奉军将领杨宇霆事先搭好了浮桥，才得以退出关外。这就是第一次直奉战争。战后直系独霸中原，达到了势力的巅峰。
所谓物极必反，月盈则亏。巅峰时期的直系内部产生了诸多矛盾。最主要的矛盾是曹锟和吴佩孚在总统问题上意见不一。吴佩孚支持曹锟竞选总统，但反对曹锟用非法手段谋求总统职位，认为应该先请黎元洪复位，并召集旧国会，再选举新总统。1922年6月11日，黎元洪入京复职，恢复旧国会，实现了“法统重光”，成为曹锟的一大“政绩”。但曹锟只将此事作为点缀，迫不及待地要重新选举总统。吴佩孚劝他忍耐一时，等待黎元洪任满之后再展开竞选。这一次，曹锟为权位所诱惑，没有听吴佩孚的意见，和曹锐、王承斌、冯玉祥等人踏上了贿选之路。吴佩孚无力挽回，只得听之任之，没有反对也没有参与贿选拉票。为此，吴佩孚和直系内部支持贿选、犯红眼病的人产生了矛盾。在外部，皖系残余势力、浙江军阀卢永祥被直系打败，向奉系求援。奉系在关外舔舐伤口，随时准备反扑。吴佩孚则退居洛阳，北京的重要政务曹锟依旧时时咨询于他。
曹锟贿选当上总统，似乎是直系辉煌的回光返照。第二年（1924年）九月，张作霖兵分六路入关，再次打响直奉战争。
战争开始时，奉系进展很快，直系眼看情况不妙。曹锟连拍十万火急的电报催吴佩孚进京主持大局。面对强敌，直系内部暂时团结起来。吴佩孚到京时，冯玉祥、王承斌、王怀庆等列队欢迎，曹锟握住吴佩孚的手激动地说：“子玉辛苦了！我老了，一切请你作主。”曹锟主动让吴佩孚代理陆海军大元帅。吴佩孚义不容辞地就任了讨逆军总司令，调配军马御敌。
然而时过境迁，此时的新直系内部已经不复早前的团结，将领们各怀鬼胎，吴佩孚不能真正指挥各支部队。其中闹分裂最出名的就是冯玉祥。冯玉祥是推翻黎元洪、捧曹锟上台的积极分子。为了逼黎元洪去位，他天天都乱兵包围总统府，包围国务院，向黎元洪讨要军饷。军队逼宫是黎元洪去位的重要原因。而冯玉祥就是幕后主使者。曹锟上台后，冯玉祥自认为功劳很大，居功自傲。第一次直奉战争后，吴佩孚推荐冯玉祥担任河南督军。冯玉祥满以为能在河南大展拳脚，谁想直系“二把手”吴佩孚驻节洛阳，他这个河南督军处处要听从吴佩孚的命令。冯吴两人摩擦不断，种下了矛盾的种子。曹锟见状，调冯玉祥进京做了陆军检阅使，负责京畿防务，才暂时化解了矛盾。如今大敌当前，吴佩孚命令冯玉祥统率一师三旅两万多精锐部队，去承德、赤峰方向作战。兵马未动，冯玉祥就索饷15万。吴佩孚大怒，对冯玉祥的要挟很不满，但还是先拨付了10万军饷。冯玉祥部队开拔后，又要求平奉之后由他来取代张作霖担任东三省巡阅使。这回，吴佩孚断然拒绝了。52冯玉祥很不满意，开始与奉系暗中勾结。他的部队稀稀拉拉从北京出发，多数积压在后方，到达前线的只有少数兵力。
除冯玉祥外，王承斌、孙岳、温树德等直系将领也各怀鬼胎，不好好出力。战局对直系越来越不利。
在北京坐镇指挥的吴佩孚按捺不住，遂披挂上阵，亲抵山海关。当时，直军在山海关前线正面与奉军主力作战。吴佩孚的到来使军心大振，加上他指挥得当，战局有所改善。吴佩孚为了彻底扭转局势，就向直系各部调兵，同时将后方看家的主力第3师也往前方调动。冯玉祥等人最忌惮第3师，此师一动，留在北京的党羽马上就将这个“喜讯”电告了冯玉祥。结果，吴佩孚的援兵没有调来，噩耗反倒抢先到来：10月23日，冯玉祥突然班师回京，发动政变软禁了曹锟！史称“北京政变”。吴佩孚严令封琐消息，寄希望于孙岳的京畿警备军能够“勤王护驾”。不久，却传来孙岳附逆的消息。曹锟被逼下令停战并解除吴佩孚的职务。吴佩孚知道大势已去。前线直军四处溃败。吴佩孚收拢六七千人马想去北京与冯玉祥打一仗救出曹锟，结果在京郊被击溃。直系大军惨败，多数为奉军缴械俘虏，吴佩孚南逃。直系的鼎盛时期就此结束，曹锟也成了阶下囚。
末年流寓：晚年不如意和保守晚节