一年后，当高拱推倒平反的旧案，重新打击被徐阶平反的官员时，两个人的矛盾又一次激化。隆庆五年（1571年），松江府兵备副使蔡春台，秉承高拱的意旨，借徐阶家人犯法的机会，把徐阶的三个儿子全部逮捕，田地充公。徐阶是张居正的座师，又是有知遇之恩的至交，辞官前还叮嘱过他，要他照顾自己那几个不争气的儿子。虽说已失势，但张居正是知恩图报之人，所以他曲意呵护，为之说情。当时，虽然保全了徐阶的晚年，但张居正与高拱的嫌隙也由此扩大。而且当时高拱听说张居正收了徐阶家人三万两的贿赂，所以才为徐阶百般回护。于是，高拱就当面讥讽张居正，直到张居正急得指天发誓“辞甚苦”，高拱才觉得过意不去，略作道歉而作罢。
张居正与高拱之间的裂痕越来越大，彼此的矛盾蓄之愈久，发之愈速，暗中的较量也越来越明显。大官有了矛盾，小官的感觉最敏锐。很快在两人的周围，各自渐渐聚拢一批言官，两个人势力范围在争斗中相互冲撞。
高拱的门生宋之韩首先出击，上疏抨击与张居正关系密切的礼部尚书潘晟徇私失职，迫使潘晟辞官。面对高拱这招“敲山震虎”，张居正选择了“以其人之道还治其人之身”。在隆庆末年，张居正阵营里的户科给事中曹大埜弹劾高拱的十不忠，其中有些是无足轻重的事，如说皇帝身体不适，高拱“言笑自若”等，但有的却击中要害，如说负责纠察的言官多是高拱的心腹，遇到对高拱不利的奏章隐瞒不报，并揭发高拱开启贿赂之门。面对着张居正的反攻，高拱立即对曹大埜进行报复，将其降职离京，并趁机向张居正兴师问罪。高拱的心胸褊狭引起官员的严重不满，但高拱并不以此为训，反而拉破了脸皮，当面指责这一弹劾是受到张居正的指使，大吵大闹。事态发展到这一步，终于宣告了他们友谊的破裂。
虽然当时高拱的权势比张居正大，但高拱的刚愎自用、异常鲁莽为他带来了麻烦。隆庆尸骨未寒，他居然在内阁说：“十岁天子，如何治天下！”这样明目张胆地向最高皇权挑战，无疑成了导火线，随时都可能引发足以使高拱下台的政治爆炸。但狂妄的高拱根本就没有意识到危险，此后他更是上疏奏请削减司礼监的大权，还之内阁，并指使一批人向有李太后作强大靠山的大太监冯保连连上疏，发起攻击，要将冯保赶下去。
局外的张居正看到了高拱自取灭亡的前景，从而坚定地站在李太后、冯保这一边，这也是他唯一的选择。但对于昔日的朋友和对手，张居正并没有赶尽杀绝。
在高拱政治挑衅失败被罢官后，当场吓得半死，“伏地而不能起”，还是张居正将他扶出宫门。
在接到圣旨后，张居正马上去找病中的高仪，两人联名上疏，请求收回成命，竭力挽留高拱。上疏写道：“臣等看高拱历三朝三十余年，小心谨慎，未尝有过。虽其议侃直，外貌威严，而中实过于谨畏。”张居正又为“陈五事疏”做了辩护，说是“其意盖欲复祖制，意实无他”，而且是“与臣等彼此商量，连名同上，非独拱意也。”但是，被拒绝了。
后来，在高拱依例前去“辞朝”，交代工作事宜时，张居正更是主动为其请求“弛驿行”。明代高官外出公干，一向有此特权。驿车是大车，中途停歇又有人伺候，自是体面而又舒服。私人只能雇到小车，简陋而颠簸，路途上比较辛苦。当别人都还在为政变而惊恐，对高拱避而远之时，张居正却独独想到这一点。
心高气傲的高拱拒绝了张居正，仓促下台，临时雇了一只骡子，惊恐上路。冯保指示锦衣卫夺去高拱不少财物，当高拱倍感凄惶时，又是张居正上疏，经皇帝恩准，让他经驿道归河南新郑里，减轻其不少痛苦。
至于后来的王大臣之案，高拱遭到冯保不择手段的政治迫害，深感“危甚，几欲自裁”，还是张居正力劝冯保罢手才保住高拱。
虽然两个人的斗争已经告一段落，但在经历了你死我活的斗争后，张居正与高拱之间那份志同道合的友情仍没有消失。
高拱回乡后，郁郁寡欢，有一次派仆人到京师旧居中取些日用器具。张居正得知后，找到来人，详细询问高拱的近况，因得知高拱晚年凄凉而动情落泪，并赠以价值千金的玉带、银两和日用品。
万历六年（1578年），张居正在返乡葬其老父的途中，特地去新郑县探望被迫返归林下多年，身染重病的高拱，两人促膝长谈，相视而泣。
在高拱去世后，张居正非常难过。他由衷地感叹道：“三十年生死之交，一旦遂成永隔，刺心裂肝，痛何可言。”高拱去世，高夫人上疏请求给予恤典，并给张居正呈送千金重礼。恤典，这是朝廷给去世官员以追封、树碑、立坊、建祠的示哀典礼，非是有功之臣，很难得到这种待遇。对于高夫人的礼物，张居正坚持不收，送礼人哭着哀求说：“夫人要我转告先生，相公平生清廉，所爱的就是这些收藏，又无子孙可继承，送给先生，是希望先生见到此物，如见相公。”张居正大为感动，收下礼物，很快下了恤典。
无论世人怎样看待张居正对高拱的感情，张居正的所作所为可以说是仁至义尽了。作为政治家，亲朋故旧一旦沦为政敌，便赶尽杀绝的，在历史上不乏其人，如刘邦诛杀患难之交韩信，李世民杀了亲兄弟，朱元璋锄灭功臣等。张居正在王大臣案中可能有私念作祟，但能审时度势，改弦易辙，扭转局面，并未铸成大错。在高拱死后，张居正上《为故大学士高拱乞恩疏》请求恢复高拱官职祭葬，在追忆他与高拱的友谊时潸然泪下，并不是没有真情可言。
高拱与张居正都有强烈的权力欲，也都有相似的经历和抱负。然而，高拱的傲慢、褊狭和短视，决定了他能开其道而不能终其事，改革的使命不可能由他来完成。所以说，是历史选择了张居正。我们不能用道德的观点来谴责张居正出卖朋友，利用权谋和暗算达到目的，实际上高拱的作为已充分显示出他难以担当治国的重任，是他自掘陷阱而给张居正制造了机遇。
很多人都曾扼腕叹息，为什么这两个雄才就不能彼此相容？他们曾经合作治国，为什么非要势如水火？其实，这不仅是个人性格的冲突，更是体制性的悲剧，纵使他们亲如兄弟、政见相同，也会毁于权力的角逐中。
高拱仓皇出京，占据首辅之位
对于志向远大、智谋出众的张居正来说，长期屈居高拱之下，当然是不甘心的。但此时的张居正还没有能力和高拱一决高下，他知道只有积蓄足够的力量才能赢得这次争斗的胜利。所以，为了明哲保身，他采取退而不与之争的战略。
说到高拱和张居正的这场纷争，有个人物非常关键，他就是大太监冯保。
在明代，太监的权力很大，但也分个三六九等。权力最大的是司礼监太监，但这个司礼监里有两个头儿，分别是掌印太监和秉笔太监。秉笔太监就是替皇帝签字的，平常有什么文件要签发，很多时候都是由秉笔太监代签。但签名并不是最后的一道程序，签完名还需用盖印章。只有盖上印章，这份文件才有了实际意义。所以说，用印章的比签字的权力要大，“印把子”才是最终权力的象征。换句话来讲，掌印太监是明代所有太监里的老大，掌握着最终的权力。
其实，要说这个冯保本身很有才，他好读书，聪慧敏捷，写得一手好书法，皇帝称呼他为“大写字”。在隆庆帝在位时，冯保已经是宫内太监的二把手，以司礼监秉笔太监之职提督东厂。但是，冯保做这个秉笔太监做了很多年，却一直得不到晋升。
为什么呢？因为高拱。
隆庆三年到隆庆五年之间，恰逢宫内太监最高职位的司礼监掌印太监空缺。冯保作为二把手，本可以顺理成章地升任。但高拱担心他难以控制，同时为了要兑现重回内阁前许下的诺言，对曾经帮过他的太监投桃报李，向隆庆极力推荐了太监陈洪担任此职。可是，陈洪是个只会管宫廷家具的老太监，哪能办得了皇帝跟前机要的事，不久便被罢职。事已至此，高拱干脆将冯保得罪到底。于是，绕过冯保又推荐了尚膳监的孟冲。可想而知，冯保能不对高拱恨之入骨吗？
按道理，宦官属于内廷，朝臣们属于外廷，宦官不应参与朝政，可高拱为何要一再破坏规矩？其实，他是有一番深远考虑的。在嘉靖一朝，太监还比较老实，因为嘉靖本人自幼在宫外长大，对太监的霸道有所目睹，对太监相当戒备。到隆庆时，这个自幼跟太监混得很熟的皇帝登了位，太监就又开始胡闹。堂堂两朝阁老的徐阶都被他们群起而撵走，高拱对此不得不防——必须安插可靠的人。他知道，最有权势的太监能否依附自己，才是他能否独揽大权的关键。
高拱的这步棋，从动机上讲应该是为庙堂的稳定着想的。可是，从人事上，就大大得罪了一个潜在的政治巨头——冯保，两个人的矛盾也就此形成了。
冯保知道自己不能和高拱硬碰硬，因为高拱身后有隆庆为他撑腰，自己一个太监根本就不是他的对手。所以，想要打败高拱，必须绕开皇帝，对他的家人展开攻势。目标很明确：一个是日后肯定能做上皇帝的皇子；一个是皇子的亲生母亲李贵妃；还有一个是一直被冷落、住在别宫里的陈皇后。冯保的这一手歪棋，却大有收获。皇子虽然年纪还很小，但毕竟已懂得亲疏。两个后宫的女人也并不是没有企图，她们需要有个得力太监引以为援助。于是，皇宫后院悄悄形成了一个巨大的势力，在隆庆日益接近黄泉路的时候蓄势待发。
里面搞定以后，冯保便把手伸到外廷。因为有了同样的对手，冯保和张居正一拍即合，顺理成章地勾结在一起，达成一个反高同盟。
内外有别是王朝行事的通则，对于外臣与内臣结交，一向很为士林所不齿。明太祖鉴于汉、唐两代屡有宦官乱政的危害，更是明令规定不准宦官与外廷官员交际往来，以免宦官玩弄权势。可是，面对如此强势的高拱，保持地位要比保持清誉重要得多。张居正只能积极组织力量，抢先发动攻击，获得主动权。否则，自己很快就会被高拱狼狈撵出内阁。而且他深知深居内宫的皇帝要向外廷发号施令，是不能没有宦官的运作的。只要有宦官的存在，那不准干预政务的禁令只能是一纸空文。
可惜，那个“聪明一世”的高拱对张居正和冯保的勾结却视而不见。在他看来，张居正是自己的晚辈和下属，根本没有能力和自己一决高下。而对于太监冯保，他更是自信得很，因为他看到的是——内外皆备，稳如泰山。
但历史就是这样，身处内阁的张居正，已经神不知、鬼不觉地在内廷中酝酿了一场风暴，内阁首辅的权力争夺战已经紧锣密鼓地摆开了阵势。
皇帝的龙体成了局势变化的晴雨表！
一日，隆庆觉得精神稍好，就坐软轿来到内阁。见到高拱，就抓住他的手臂，数次欲言又止，但最终还是什么也没有说，默默返身。高拱搀扶皇帝一直走到乾清门，隆庆终于说了这么一句：“你回阁去吧，改日再说。”
张居正在旁，专心留意，见皇上“色若黄叶，而骨立神朽”，知道皇帝已经时日不多了。他怕冯保临事不知如何处置，便偷偷写了处理皇上善后事宜的十几条办法，密封后就派人去交给冯保。
但此事恰好被高拱的人看见了，赶紧报告给高拱。高拱连忙派人前去跟踪，但密信已进了宫。高拱想来想去，不知张居正搞的什么名堂，越发愤恨。第二天，他到了文渊阁，便质问张居正昨天密信的事。张居正愕然，但马上就回答说：“我只是担心皇帝的身体，那只是我和宫里的人商量着如何调整皇帝的饮食。”
高拱听后，虽然心有怀疑，但此刻他正担心皇帝的病情，也就没有再过问什么。
这一刻终于到来了，隆庆在去世的前一天，紧急召唤高拱、张居正和高仪三人到病榻前接受顾命，要做临终嘱托。同时，侍立在旁的还有陈皇后、李贵妃和小太子朱翊钧，以及一个宣读遗诏的冯保。
这可是关键时刻，皇帝临终的嘱托关系到新旧皇帝交替的大政方针。
此时的隆庆虚弱地靠在御榻上，颤颤地伸出一只手来，抓住高拱的手，一面看着身边的皇后与贵妃，一面对高拱说：“朕……以天下累先生了……今后的事情，与冯保商榷而行。”高拱哽咽，哪里能说出话来，只是一个劲地点头。
隆庆又示意，冯保便朗诵了一遍遗嘱。共两道，一道是给太子的，还有一道是给顾命大臣的。
在给太子的遗嘱上，隆庆这样写道：“你要依三辅，并司礼监辅导，进学修德，用贤使能，毋事怠荒，保守帝业。”
给大臣的遗嘱上则说：“东宫幼小，朕今方付之卿等三臣，同司礼监协心辅佐，遵守祖制，保固皇图。”
读毕，床前哀声大起。高拱流泪说道：“东宫虽幼，祖宗法度有在，臣等竭尽忠力辅佐。东宫若有什么障碍，臣不惜死也要排除。望皇上勿忧……”他泣不成声，勉强说完，便放声号啕。
冯保见状，使了个眼色，两名小太监便慌忙扶起高拱离开乾清宫。
隆庆又熬了一晚。第二天，崩于乾清宫，当政仅六年。
皇帝驾崩，举国悲哀，但很快就被一阵慌乱所代替。先是遗诏里居然会出现“司礼监协心辅佐”的说法，将国事托付给太监，历朝绝未有过，以至外廷一片议论纷纷。而且托孤时，是由冯保在一张白纸上写的遗诏，可那时司礼监掌印太监还是孟冲。更不可思议的是一个时辰后，便有新的遗诏传出，命罢斥孟冲，以冯保代之。冯保便升任为司礼监掌印太监，提督东厂，权力之大，简直惊人！
这明显就是一次阴谋！高拱在接到这个任免令后，恍然大悟，才发现中了冯保的陷阱，但此时他还不知道张居正已经站在对手的阵营里。
遗诏的风波使双方到了剑拔弩张的地步，在这关键时刻，高拱却仍然踌躇满志。他没有意识到的一个很难逾越的巅峰，已经横亘在他面前了，这就是以往默默无闻于深宫的李贵妃。
李贵妃虽贵为天子之母，可到底还是小户人家出来的，面临大变局，不免忐忑不安。为了保住与血缘一样重要的政治血脉，维护自己在后宫的至尊地位，她急需一个既忠心又能办事的人，作为自己的主将与先锋官。于是，她才毅然决然把冯保破格提拔起来，赋予他极高的权力，因为她要借此镇住群臣。
皇帝死了，全国上下最悲哀的，莫过于高拱。既然先帝把国家托付给自己，那就要按照既定方针，他不能允许宦官勾结后妃、压制外廷的迹象出现，那是对先皇的不忠。
新的一场争斗就这样开始了！隆庆六年（1572年）六月初十，皇太子朱翊钧登基，他就是明神宗。