可这宗从一开始就不完美的婚姻，使这位作曲家经历了恶梦般的遭遇。甚至有人说，这次婚礼是一场彻头彻尾的灾难。蜜月还没结束，柴科夫斯基就后悔了，开始对妻子心生厌恶，避而远之。两人于7月26日回到莫斯科。婚后才9个礼拜，柴氏就因为极度不能适应婚姻生活而精神濒临崩溃的边沿。周遭的朋友们都看得出来他的状况很不好，但是没有人知道真正的严重性。
首先，柴可夫斯基惧怕与人交往的天性，和妻子的爱好交际、性情活泼形成鲜明对比。再者，面对妻子病态的狂热情欲，使他更加痛苦万分。婚后两个月，在一个寒冷的夜晚，他甚至走入莫斯科市郊一条齐腰深的河里，祈祷冰冷的河水会给自己带来肺炎，夺走自己生命，可结果他既没得肺炎也没冻死。
柴可夫斯基只好逃到圣彼得堡的哥哥阿纳托尔家避难。阿纳托尔到火车站接他时，几乎认不出面前这个一脸憔悴、濒临崩溃的病弱男子就是自己弟弟。阿纳托尔火速将他送到邻近的旅馆里，发作了一阵之后，柴科夫斯基昏迷了整整两天。
这期间柴可夫斯基到底做了什么、说了什么，除了阿纳托尔之外，大概就只有精神医师知道。医师建议他彻底改变生活形态，要他不要想要尝试改善自己的婚姻，也不要再见新婚妻子，尽量多休养。自此之后，柴氏再也没有见过安托妮雅，以较前更频繁的旅行来避免和妻子相见，长期呆在瑞士、意大利等地；但会定期寄生活费给她，到死为止两人的婚姻关系都还维持着（但也有说他们早在1881年就离婚了）。
此后几年，柴科夫斯基很害怕安托妮雅会将他们两人分开的内幕公诸于世。阿纳托尔试着说服她去办理离婚，安托妮雅却不肯离婚，也不愿配合对外宣称两人婚姻破裂的理由是因为柴科夫斯基有外遇。出版商尤尔金森费尽唇舌，为柴氏争取离婚机会却始终未果，却在1880年夏天发现安托妮雅另结新欢已有半年，还生了孩子，都被丢到孤儿院。
面对丈夫的抛弃，安托妮雅在同一连串男人的交往和媾合中得到安慰。她后来生了一连串的孩子，数目不详。安托妮雅在1896年被诊断出有精神病，屡生事端，后被送入疯人院，于1917年病逝，比柴可夫斯基多活了整整24年。
至于柴科夫斯基，他并不将自己的精神崩溃归咎于安托妮雅，而相信那是命定的悲剧，是对于他为了结婚而结婚的惩罚。尽管结婚的经验像是一场梦魇，身为同性恋的柴氏，对婚姻的憧憬却从未消减。当阿纳托尔订婚时，柴可夫斯基写了一封感人的信给他，信中提到：“有时候我真的很希望能被一个女人温柔地触摸与疼爱。我常幻想被一个慈爱的女人所拥抱，我能躺在她的腿上亲吻着她……”后世学者认为，柴氏对妻子的观念其实是错误的，只是想藉由婚姻来回忆早逝的母亲罢了。
素未谋面的梅克夫人
美丽、温柔的娜杰日达·冯·梅克夫人是一位富有运输商人（一说是铁路技师）的遗孀，比柴科夫斯基大10岁，他俩的友谊（当然也有爱慕之情，不过纯粹是柏拉图式的精神恋爱罢了）是音乐史上一段动人的故事。热爱音乐的梅克夫人，作为柴可夫斯基的“音乐知音”，是一位有知识、有教养，富于同情心的崇拜者和庇护者。
从1876年底到1877年初，柴科夫斯基辞去了莫斯科音乐学院的教授职务，经济拮据，在梅克夫人的资助下（每年给他6千卢布）从事专业音乐创作，很多优秀作品便是这时期创作的。但奇妙的是，两个人却从来没有见过面；在最初赞助他时，她就提出了两人永不见面的条件。不过，柴氏倒是十分陶醉于这种天使般纯洁的友情——当然，他也因此没有什么压力。（精神分析学理论认为，这种方式对同性恋患者的治疗亦更有益。）
有个故事说，一次，梅克夫人专程去郊外登门拜访这位伟大的作曲家，不巧柴可夫斯基独自出门散步去了，而门却开着。当梅克夫人走进他家里时，不禁惊呆了：这位令她非常崇拜的大作曲家，家舍竟是如此简陋而贫寒。一间四处漏风的小屋里，除了一架旧钢琴外，几乎什么也没有。梅克夫人内心一阵酸楚，眼睛湿润了。她没有等柴可夫斯基回来，就含泪悄悄地离去了。
从此，梅克夫人就默默地在生活上帮助柴可夫斯基，定期给他寄去生活费，当然，还有写给他的书信。当柴氏在信中问起她的身份时，她柔媚地告诉他：“我崇拜你的曲子，也崇拜你的人……”
但也有一个说法，就在尼古拉·鲁宾斯坦教授死后不久，柴可夫斯基曾与梅克夫人一起出席了他的葬礼，也许还有过接触和交谈。另有一个说法，他们在机缘巧合下，曾在两个不同的场合下偶然碰上，不过并不认识，所以沒有交谈。
就这样，两人开始了长达13年多的神秘交往。他们经常通信，抒发各自情感，互为精神支柱。他们之间互通的信件竟达1200封。梅克夫人不但赞助柴科夫斯基，亦表达了对其音乐事业的关注，及对其作品的赞赏。柴氏当时的许多作品，都是献给这位夫人的，如著名的《第四交响曲》。
F小调《第四交响曲》写于1877～1878年，作者把此曲献给梅克夫人，但在总谱手稿上只写“献给我的挚友”。柴科夫斯基赋予这部交响曲的序奏主题以极重要的意义，让它贯穿整个交响曲的4个乐章，称它为整个作品的核心，是“厄运”的象征；但在末乐章中，还是体现了力图摆脱苦闷，走向人民，从人民的欢乐中获得对生活的信心的乐观结局。
漫长的13年之后，1890年柴可夫斯基在从意大利转往俄属高加索时，接到了梅克夫人的来信。梅克夫人表示她的经济情况恶化（实际上就是破产了），必须终止对他的资助，并且要断绝两人之间的交往，即双方不要再通信了。
柴可夫斯基此时已是一个地位稳固的知名作曲家，经济上并不匮乏，不过梅克夫人的绝交对他仍造成精神上相当大的打击，并一路消沉，彻底崩溃。他很重视他们之间的这种奇特的友情，这是他非常重要的人生和事业动力之一，现在却完结了。他在复信中写道：“如果不是有了您的友谊和同情，我一定会发疯且毁灭。”他在独自度过忧郁的3年后，猝然去世，年仅53岁。
有人认为，梅克夫人之所以停止资助，是因为她发現了柴可夫斯基的同性恋身份，而不是因为破产。不过，她的二女儿（她曾意外地以文字把她的父亲吓死：她写了一封信告诉父亲，说姐姐并不是他的亲生女儿）早在母亲开始资助他的时候，就已经告诉了她柴氏是同性恋，所以梅克夫人应该不会因此而停止资助。梅克夫人聪明地、极度勤奋地发掘了有关柴氏的一切。也有人说，她对柴可夫斯基一生的感情生活中并不曾有女性的存在而感到满意。
柴可夫斯基终其一生，亦未能了解梅克夫人终止赞助和交往的原因。他所不知的內情，只在梅克夫人家族內流传。他们同样也是受害者，因为他们在死前也未能解开所有误会。梅克夫人的财政状况，比她向外发布的还要差：她的大女婿勒索她，威胁要公开他妻子父亲另有其人的秘密；儿子又过度挥霍，要求母亲给他更多的钱。梅克夫人的病情益发严重，她染上了结核病，而病毒已感染到了她的喉头。在柴可夫斯基过世3个月后，她也因窒息而去。
另外一个误会不能解开的原因是，梅克夫人的手臂萎缩，使她再不能写信。
N种未知的死法
1893年，柴可夫斯基完成了他的第六交响曲《悲怆》，这是一部自传性的悲剧作品，也是他为自己写下的挽歌。在他第一次指挥演出该曲后的第9天，即1893年11月6日，柴氏便与世长辞了。但他的死疑点重重。
官方说法是，他喝了一杯未煮沸的、受到污染的、带有霍乱病毒的自来水，从而染病身亡。
但是近几十年来，另外几种理论逐渐流行起来，一般都相信他自杀的可能性很大，是他自己服用了砒霜（即砷）。有可能是当时法学院校友会对同性恋进行抵制，才未公开真相。
音乐史学家亚历山德拉·欧尔洛娃在他未出版的《柴科夫斯基点滴》一书手稿中，以口头证词做为证据，来支持柴氏死于自杀的推论。他认为柴氏是服毒自杀，所以死亡日期和尸体处理才会遮遮掩掩，产生前后不一的说词。然而，欧尔洛娃的论点缺乏书面上的证据，因此受到多方质疑。
英国籍作曲家麦克芬尼希，以柴可夫斯基生前的最后几天与死亡为题，创作了一部名为《羞耻罪衍》的歌剧。
部分人认为，柴科夫斯基是因为爱上了自己的外甥，最后被迫自杀而死。
柴可夫斯基的小姨子奥尔加·柴可夫斯卡娅宣称，他是被自己的医生瓦西里·伯腾森毒死的，而幕后主使就是沙皇亚历山大三世。也有传言说，他是被亚历山大三世一道“柴可夫斯基必须马上死”的命令钦赐自杀的。因为柴氏的一位看门人报告说，他看见作曲家诱奸了自己的儿子。
但是，这些都只限于猜测，真的原因直到现在还是一个未解之谜。